Fenüülketonuuria geneetika. Pärand

22.04.2020

Fenüülketonuuria

Tervete inimeste maksas muundatakse väike osa fenüülalaniinist (∼10%) fenüüllaktaadiks ja fenüülatsetüülglutamiiniks (joonis 9-30). See fenüülalaniini katabolismi rada muutub peamiseks, kui peamine rada on häiritud - türosiiniks muutumine, mida katalüüsib fenüülalaniini hüdroksülaas. Selle häirega kaasneb hüperfenüülalanineemia ning alternatiivsete metaboliitide: fenüülpüruvaadi, fenüülatsetaadi, fenüüllaktaadi ja fenüülatsetüülglutamiini sisalduse suurenemine veres ja uriinis. Fenüülalaniini hüdroksülaasi defekt põhjustab fenüülketonuuria (PKU) haigust. PKU-l on 2 vormi:

Klassikaline PKU- pärilik haigus, mis on seotud fenüülalaniini hüdroksülaasi geeni mutatsioonidega, mis põhjustavad ensüümi aktiivsuse vähenemist või selle täielikku inaktiveerumist. Sel juhul suureneb fenüülalaniini kontsentratsioon veres 20-30 korda (tavaliselt - 1,0-2,0 mg/dl), uriinis - 100-300 korda võrreldes normiga (30 mg/dl). Fenüülpüruvaadi ja fenüüllaktaadi kontsentratsioon uriinis ulatub 300-600 mg / dl täieliku puudumisega normis.

PKU kõige raskemad ilmingud on vaimse ja füüsilise arengu häired, konvulsiivne sündroom ja pigmentatsioonihäired. Ilma ravita ei ela patsiendid üle 30 aasta. Haiguse esinemissagedus on 1:10 000 vastsündinut. Haigus on päritud autosoomselt retsessiivselt.

PKU rasked ilmingud on seotud fenüülalaniini, fenüülpüruvaadi ja fenüüllaktaadi kõrge kontsentratsiooni toksilise toimega ajurakkudele. Fenüülalaniini suured kontsentratsioonid piiravad türosiini ja trüptofaani transporti läbi hematoentsefaalbarjääri ning pärsivad neurotransmitterite (dopamiini, norepinefriini, serotoniini) sünteesi.

Variant PKU(koensüümist sõltuv hüperfenüülalanineemia) on H4 BP metabolismi kontrollivate geenide mutatsioonide tagajärg. Kliinilised ilmingud on lähedased, kuid mitte täpselt identsed klassikalise PKU omadega. Haiguse esinemissagedus on 1-2 juhtu 1 miljoni vastsündinu kohta.

H 4 BP on vajalik mitte ainult fenüülalaniini, vaid ka türosiini ja trüptofaani hüdroksüülimisreaktsioonide jaoks, seetõttu on selle koensüümi puudumisel häiritud kõigi 3 aminohappe metabolism, sealhulgas neurotransmitterite süntees. Seda haigust iseloomustab tõsine neuroloogiline kahjustus ja varajane surm ("pahaloomuline" PKU).

PKU-ga laste vaimse ja füüsilise arengu progresseeruvat halvenemist saab ära hoida dieediga, mis sisaldab väga madalat fenüülalaniinisisaldust või seda välistab. Kui sellist ravi alustada kohe pärast lapse sündi, välditakse ajukahjustusi. Arvatakse, et toitumispiiranguid saab leevendada pärast 10. eluaastat (aju müeliniseerumise protsesside lõppu), kuid praegu kalduvad paljud lastearstid “elukestva dieedi” poole.

PKU diagnoosimiseks kasutatakse kvalitatiivseid ja kvantitatiivseid meetodeid patoloogiliste metaboliitide tuvastamiseks uriinis ning fenüülalaniini kontsentratsiooni määramiseks veres ja uriinis. Defektset geeni, mis vastutab fenüülketonuuria eest, saab fenotüüpiliselt normaalsetes heterosügootsetes kandjates tuvastada fenüülalaniini taluvustesti abil. Selleks antakse uuritavale tühja kõhuga ~10 g fenüülalaniini lahuse kujul, seejärel võetakse tunniste intervallidega vereproovid, milles määratakse türosiinisisaldus. Tavaliselt on türosiini kontsentratsioon veres pärast fenüülalaniinikoormust oluliselt kõrgem kui fesüülketonuuria geeni heterosügootsetel kandjatel. Seda testi kasutatakse geeninõustamisel, et määrata kindlaks mõjutatud lapse saamise oht. PKU-ga vastsündinute tuvastamiseks on välja töötatud sõeluuringuskeem. Testi tundlikkus ulatub peaaegu 100% -ni.

Praegu saab PKU eest vastutava mutantse geeni diagnoosimiseks kasutada DNA diagnostikameetodeid (restriktsioonianalüüs ja PCR).

Riis. 9-30. Fenüülalaniini katabolismi alternatiivsed teed. Fenüülalaniini hüdroksülaasi defekti korral transamineeritakse akumuleeritud fenüülalan ja n α-ketoglutaraadiga. Saadud fenüülpüruvaat muundatakse kas fenüüllaktaadiks või fenüülatsetüülglutamiiniks, mis kogunevad verre ja erituvad uriiniga. Need ühendid on ajurakkudele toksilised.

Riis. 9-28. Fenüülalaniini ja türosiini muundamise teed erinevates kudedes. H 4 BP - tetrahüdrobiopteriin; H 2 BP - dihüdrobiopteriin; PF - püridoksaalfosfaat; SAM – S-adenosüülmetioniin.

Pärilikkuse uurimise genealoogiline meetod on üks vanemaid ja enim kasutatud geneetika meetodeid. Meetodi olemus seisneb sugupuude koostamises, mis võimaldavad jälgida tunnuste pärilikkuse tunnuseid. Meetod on rakendatav, kui on teada uuritava tunnuse omaniku ema- ja isaliini otsesed sugulased mitmes põlvkonnas.

Sisu 1. 2. 3. 4. 5. Sümbolid Tõuraamatu koostamise reeglid Probleemide lahendamise etapid Tunnuste pärilikkuse tüübid Probleemide lahendamine

Tõuraamatu koostamise reeglid Inimest, kellelt hakatakse tõuraamatut koostama, nimetatakse probandiks. Probandi vendi ja õdesid nimetatakse õdedeks. 1. Sugupuu on kujutatud nii, et iga põlvkond on oma horisontaalsel joonel. Põlvkonnad on nummerdatud rooma numbritega ja sugupuu liikmed araabia numbritega. 2. Tõuraamatu koostamine algab probandist (olenevalt soost - ruut või ring, tähistatud noolega), et temast oleks võimalik koostada sugupuu nii alla kui üles. 3. Asetage probandi kõrvale tema õdede-vendade sümbolid sünnijärjekorras (vasakult paremale), ühendades need graafilise jalas.

4. Proband-joone kohal märkige vanemad, ühendades need omavahel abielujoonega. 5. Joonistage vanemate joonele lähimate sugulaste ja nende abikaasade sümbolid, ühendades vastavalt nende suhteastmed. 6. Märkige probandi reale tema nõod jne, vennad ja õed, ühendades nad vastavalt vanemate liiniga. 7. Vanemate joone kohale tõmmake vanavanemate joon. 8. Kui uuritaval on lapsed või vennapojad, asetage nad joonele, mis on probandi joonest allpool.

9. Pärast sugupuu kujutamist (või sellega samaaegselt) näidata sobivalt tunnuse omanikke või heterosügootseid kandjaid (enamasti määratakse heterosügootsed kandjad pärast sugupuu koostamist ja analüüsi). 10. Märkige (võimalusel) kõigi sugupuu liikmete genotüübid. 11. Kui perekonnas on mitu pärilikku haigust, mis ei ole omavahel seotud, koosta iga haiguse kohta eraldi sugupuu.

Probleemi lahendamise etapid 1. Määrake tunnuse pärilikkuse tüüp – dominantne või retsessiivne. Selleks tuleb välja selgitada: 1) kas uuritav tunnus on ühine (kõigis põlvkondades või mitte); 2) mitmel sugupuu liikmel on tunnus; 3) kas on esinenud tunnusega laste sünnijuhtumeid, kui vanematel seda tunnust ei esine; 4) kas esineb uuritud tunnuseta laste sündi, kui see on mõlemal vanemal; 5) milline osa järglasest kannab peredes tunnust, kui üks vanematest on selle omanik.

Probleemi lahendamise etapid 2. Tehke kindlaks, kas omadus on päritud sooga seotud viisil. Selleks uurige: 1) kui sageli sümptom esineb mõlemast soost inimestel; kui see on haruldane, siis milline sugu kannab seda sagedamini; 2) isikud, kelle soost on tunnus päritud seda tunnust kandvalt isalt ja emalt.

Probleemi lahendamise etapid 3. Analüüsi tulemuste põhjal püüda määrata kõigi sugupuu liikmete genotüübid. Genotüüpide määramiseks selgitage kõigepealt välja järeltulijate ühe põlvkonna jagunemise valem.

Tunnuse pärimise tüübid. 1. Autosoomne dominantne pärilikkus: 1) tunnus esineb sugupuus sageli, peaaegu kõigis põlvkondades, võrdselt sageli nii poistel kui tüdrukutel; 2) kui üks vanematest on tunnuse kandja, ilmneb see tunnus kas kõigil järglastel või pooleldi.

Glaukoom on silmahaigus, mida iseloomustab silmasisese rõhu tõus ja nägemisteravuse langus. Glaukoomi tekke riskitegurid on: pärilikkus, suhkurtõbi, ateroskleroos, silmatrauma, põletikulised ja degeneratiivsed silmahaigused. Pidevalt kõrgendatud silmasisese rõhu korral areneb järk-järgult nägemisnärvi atroofia ja inimene kaotab nägemise. Brahüdaktüülia (brachydactylia; brachy- + kreeka daktylos finger; sünonüüm lühikesõrmeline) on arenguanomaalia: sõrmede või varvaste lühenemine. päritud autosoomselt domineerival viisil.

Tunnuse pärimise tüübid. 2. Autosoomne retsessiivne pärilikkus: 1) tunnus on haruldane, mitte kõikides põlvkondades, ühtviisi levinud nii poistel kui tüdrukutel; 2) tunnus võib ilmneda lastel, isegi kui vanematel seda tunnust ei ole; 3) kui üks vanematest on tunnuse kandja, siis see lastel ei avaldu või ilmneb pooltel järglastel.

Mis on fenüülketonuuria? Fenüülketonuuria (PKU) on pärilik haigus, mis suurendab aminohappe fenüülalaniini sisaldust veres kahjuliku tasemeni. (Aminohapped on valkude ehituskivid). Kui PKU-d ei ravita, võib liigne fenüülalaniin põhjustada vaimse alaarengu ja muid tõsiseid terviseprobleeme. Kuidas inimesed PKU-d pärivad? PKU pärineb autosoomselt retsessiivselt, mis tähendab, et haigusest haigestumiseks tuleb muuta geeni kaks koopiat. Kõige sagedamini ei kannata autosoomse retsessiivse häirega lapse vanemad, vaid on muutunud geeni ühe koopia kandjad.

Tunnuse pärimise tüübid. 3. Sugupoolne pärand: 1) X - domineeriv pärand: ü tunnust esineb sagedamini naistel; ü kui ema on haige ja isa terve, siis kandub tunnus järglastele üle sõltumata soost; ü kui ema on terve ja isa haige, ilmneb see sümptom kõigil tütardel, kuid poegadel mitte.

3. Suguga seotud pärilikkus: 2) X - retsessiivne pärilikkus: tunnust esineb sagedamini meestel; Sagedamini ilmneb sümptom pärast põlvkonda; Kui mõlemad vanemad on terved, kuid ema on heterosügootne, ilmneb tunnus sageli 50% poegadest; Kui isa on haige ja ema heterosügootne, võib see tunnus esineda ka naissoost isikutel.

3. Suguga seotud pärand: 3) Y-seotud pärand: ütrait esineb ainult meestel; Kui isal on mingi tunnus, siis reeglina on see omadus ka kõigil poegadel.

Näide probleemi lahendamisest Proband on paremakäeline naine. Tema kaks õde on paremakäelised, kaks venda on vasakukäelised. Ema on paremakäeline. Tal on kaks venda ja õde, kõik paremakäelised. Vanaema ja vanaisa on paremakäelised. Probandi isa on vasakukäeline, õde ja vend on vasakukäelised, ülejäänud kaks venda ja õde on paremakäelised. Lahendus: 1. Joonistage proovitüki sümbol. Näitame märgi olemasolu probandis.

2. Asetame tema õdede-vendade sümbolid probandi sümboli kõrvale. Ühendame need graafilise nookuriga.

7. Määrake sugupuu liikmete genotüübid. Paremakäelisuse märk ilmneb igas põlvkonnas nii naistel kui meestel. See näitab tunnuse autosomaalset domineerivat tüüpi pärilikkust. I A- A- II A- A- A- Aa aa A- III aa Aa Aa A- aa

Ülesanne 2. Määrake joonisel kujutatud sugupuu põhjal mustaga märgitud tunnuse avaldumise iseloom (domineeriv, retsessiivne, sooga seotud või mitte). Määrake vanemate ja laste genotüüp esimeses põlvkonnas.

Probleemi lahendamise skeem: 1) Retsessiivne tunnus ei ole sugu seotud; 2) Vanemate genotüübid: ema - aa, isa - AA või Aa 3) Laste genotüübid: heterosügootne poeg ja tütar - Aa.

Ülesanne 3 Tehke skeemil näidatud sugupuu abil kindlaks mustaga esiletõstetud tunnuse tüüp ja ilmingu olemus (domineeriv, retsessiivne, sooga seotud või mitte). Määrake esimese põlvkonna laste genotüübid.

Probleemi lahendamise skeem: 1) Tunnus on retsessiivne, seotud X-kromosoomiga; 2) Vanemate genotüübid: ema – XHA, isa – XAU; 3) F 1 laste genotüübid: poeg - Ha. Tütar - HAHA tütar - HAHA

Ülesanne 4 Kasutades joonisel näidatud isiku sugupuud, määrake mustaga esile tõstetud tunnuse "väikesed silmad" pärilikkuse olemus (domineeriv või retsessiivne, sooga seotud või mitte). Määrake vanemate ja järglaste genotüübid F 1 (1, 2, 3, 4, 5). 1 2 3 4 5

Probleemi lahendamise skeem: 1) Tunnus on retsessiivne, ei ole sooga seotud; 2) Vanemate genotüübid: ema – Aa, isa – Aa; 3) F 1 järeltulijate genotüübid: 1, 2 – Aa, 3, 5 – AA või Aa; 4 – aa.

Sisuelementide kodifitseerija bioloogias 3. 4 Geneetika, selle ülesanded. Pärilikkus ja varieeruvus on organismide omadused. Geneetilised meetodid. Geneetilised põhimõisted ja sümboolika. Kromosomaalne pärilikkuse teooria. Kaasaegsed ideed geeni ja genoomi kohta. 3. 5 Pärilikkuse mustrid, nende tsütoloogiline alus. G. Mendeli poolt kindlaks määratud pärandumusmustrid, nende tsütoloogiline alus (mono- ja dihübriidne ristumine). Morgani seadused: seotud tunnuste pärilikkus, geenisideme katkemine. Seksi geneetika. Suguga seotud tunnuste pärand. Geeni interaktsioon. Genotüüp kui terviklik süsteem. Inimese geneetika. Inimese geneetika uurimise meetodid. Geneetikaprobleemide lahendamine. Ületusskeemide koostamine.

Bioloogia eksamitöö kirjeldus A 7. Geneetika, selle ülesanded, geneetika põhimõisted. A 8. Pärilikkuse mustrid. Inimese geneetika. A 9. Muutuse mustrid. A 30. Geneetilised mustrid. Mutageenide mõju rakkude ja organismide geneetilisele aparaadile. C 6. Geneetika ülesannete lahendamine teadmiste rakendamiseks uues olukorras.

A osa 1. Geneetika on meditsiini jaoks väga oluline, kuna see 1) võitleb epideemiatega 2) loob ravimeid patsientide raviks 3) selgitab välja pärilike haiguste põhjused 4) kaitseb keskkonda mutageenidega saastamise eest

2. Meetodit, mida kasutatakse ühest viljastatud munarakust arenenud õdede või vendade tunnuste avaldumise olemuse uurimiseks, nimetatakse 1. 2. 3. 4. Hübridoloogiliseks genealoogiliseks tsütogeneetiliseks kaksikuks.

3. Genealoogilist meetodit kasutatakse 1) geeni- ja genoommutatsioonide saamiseks 2) hariduse mõju uurimiseks inimese ontogeneesile 3) inimese pärilike haiguste uurimiseks 4) orgaanilise maailma evolutsiooni etappide uurimiseks.

4. Mis on vanemapaaride meditsiinilise geneetilise konsultatsiooni ülesanne? 1. Teeb kindlaks vanemate eelsoodumuse nakkushaigustele 2. Määrab kaksikute saamise võimaluse 3. Määrab laste pärilike haiguste tõenäosuse 4. Teeb kindlaks vanemate eelsoodumuse ainevahetushäiretele

Genotüübi määramine fenotüübi järgi Inimese silmavärvi määrab autosoomne geen; värvipimedus on retsessiivne geen, mis on seotud seksiga. Määrake normaalse värvinägemisega pruunisilmse naise genotüüp, kelle isa on värvipime (sinisilmsuse üle domineerib pruunsilm) 1) AAXDXD 3) Aa. Xd 2) Aa. XDXd 4) aa. XDXd

C osa Geneetikaprobleemide lahendamine teadmiste rakendamisel uues olukorras: dihübriidne ristamine, sooga seotud tunnuste pärimine, tunnuste seotud pärimine (üleminekuga, ilma ristamiseta), veregruppide määramine, sugupuu analüüs

Osa C Inimestel ei ole albinismi pärilikkus suguga seotud (A – melaniini olemasolu naharakkudes ja – melaniini puudumine naharakkudes – albinism) ning hemofiilia on sooga seotud (XH – normaalne vere hüübimine , Xh – hemofiilia). Määrake vanemate genotüübid, samuti võimalikud genotüübid, sugu ja laste fenotüübid abielust pärit dihomosügootse naise, mõlema alleeli jaoks normaalse ja hemofiiliaga albiino mehe abielust. Koostage ülesande lahendamiseks diagramm.

Probleemi lahendamise skeem sisaldab: 1) vanemate genotüübid: ♀AAXHXH (AXH sugurakud); ♂aa. Xh. Y (sugurakud a. Xh, a. Y); 2) laste genotüübid ja sugu: ♀Aa. XHXh; ♂ Aa. XHY; 3) laste fenotüübid: tüdruk, kes on väliselt normaalne mõlema alleeli suhtes, kuid on albinismi ja hemofiilia geenide kandja; Poiss, kes on väliselt normaalne mõlema alleeli suhtes, kuid on albinismi geeni kandja.

Lõhustumise seadus seletab ka fenüülketonuuria pärilikkust
(PKU) - haigus, mis areneb olulise ülemäärase
aminohapped - fenüülalaniin (Phe) inimkehas. Liigne
fenüülalaniin viib vaimse alaarengu tekkeni. Sagedus
PKU esinemissagedus on suhteliselt madal (umbes 1 10 000 uuest
sündinud), aga umbes 1% vaimse alaarenguga inimestest
mov kannatavad PKU all, moodustades seega suhteliselt rohkem
suurim rühm patsiente, kelle vaimne alaareng on seletatav
homogeenne geneetiline mehhanism.
Nagu CG puhul, uurisid teadlased esinemissagedust
PKU probandide perekondades. Selgus, et PKU all kannatavad patsiendid
tavaliselt terved vanemad. Lisaks pandi tähele, et
PKU-d esineb sagedamini peredes, kus vanemad on verised
teised sugulased. Näide PKU-d põdeva probandi perekonnast

73 on näidatud joonisel fig. 2.3: haige
sündis laps fenotüübiga
terved vanemad -
veresugulased (kaks
nõod), kuid
lapse isa õde kannatab
PKU.
PKU edastatakse retsessiivselt
tugevat tüüpi pärandit,
need. patsiendi genotüüp sisaldab
saadi kaks PKU alleeli
mõlemalt vanemalt. järglased,
kellel on ainult üks
sellist alleeli ei kannata
haigus, kuid on vaid-
PKU alleeli kandjad ja võib
andke see oma lastele edasi. Peal
riis. 2.4 näitab pärimisteed
PKU alleelide moodustumine kahest
fenotüübiliselt normaalne
vanemad. Igaüks vanematest
leu-l on üks PKU alleel ja üks normaalne alleel. Tõenäosus
et iga laps võib pärida PKU alleeli igalt
vanematest on 50%. Tõenäosus, et laps on
järgib PKU alleeli mõlemalt vanemalt korraga, on 25%
(0,5 x 0,5 = 0,25; tõenäosused korrutatakse sündmuste pärimisel
kummagi vanema alleelid on üksteisest sõltumatud).
PKU geen ja selle struktuursed variandid leitud erinevatest
populatsioone on hästi uuritud. Meie käsutuses olevad teadmised on

Riis. 2.4. Ristumisskeem: PKU pärimise alleelne mehhanism.
F - domineeriv alleel ("tervislik"); [f] – retsessiivse alleeli põhjustaja
haiguse areng. FF, FF - fenotüübiliselt normaalsed lapsed (75% neist); ainult
umbes 25% on normaalse genotüübiga (FF); veel 50% on fenotüübiliselt terved,
kuid on PKU (FF) alleeli kandjad. Ülejäänud 25% järeltulijatest on haiged
([f][f]).

74
Riis. 2.3. Näide perekonna sugupuust, in
mille kaudu PKU edastatakse
pärand (probandi tädi kannatab
see haigus).
Abikaasade vaheline topeltjoon tähendab
sugulusabielu. Puhka
tähistused on samad, mis joonisel fig. 2.1. abielu, võimaldada õigeaegset sünnieelset diagnoosimist
tics, et teha kindlaks, kas arenev embrüo on pärilik
hingata mõlemalt vanemalt kaks PKU alleeli koopiat (sellise pärimise fakt
vaniya suurendab järsult haigestumise tõenäosust). Mõnes riigis
näiteks Itaalias, kus PKU esinemissagedus on üsna kõrge
mahl, selline diagnostika on igaühe jaoks kohustuslik
lüpsta rasedat naist.
Nagu juba märgitud, on PKU sisenejate seas levinum
abiellub veresugulastega. Vaatamata sellele, et koosolekul
PKU esinemissagedus on suhteliselt madal, ligikaudu 1 inimesel 50-st
PKU alleeli kandja. Tõenäosus, et üks alleeli kandja
PKU abiellub teise sellise alleeli kandjaga, on
umbes 2%. Küll aga abielludes sugulussugulaste vahel
sugulased (st kui abikaasad kuuluvad samasse sugupuusse, in
milline PKU alleel on päritud) tõenäosus, et
mõlemad abikaasad on PKU alleeli kandjad ja samal ajal ülekantavad
annab sündimata lapsele kaks alleeli, muutub see oluliselt kõrgemaks kui 2%.

Vaatate artiklit (abstraktne): " RETSSESSIIVNE PÄRIMINE: FENÜÜLKETONUURIA"distsipliinist" Psühhogeneetika»

Abstraktid ja publikatsioonid muudel teemadel :

Mitmed geenimutatsioonid, mille puhul muutub ainult ühe geeni struktuur, põhjustavad vaimse alaarengu väljakujunemist. Mõnede hinnangute kohaselt on 7-10% oligofreeniaga patsientidest selle põhjuseks sellised mutatsioonid.

Organismis toimuvate biokeemiliste reaktsioonide kogumit nimetatakse ainevahetuseks. Paljud geenid kodeerivad valke, mis osalevad ensüümidena teatud metaboolsetes reaktsioonides. Sellise geeni mutatsioon võib viia selleni, et keha hakkab tootma vähem aktiivset või täielikult passiivset ensüümi ning mõnikord ka ensüümi sünteesi täielikku lakkamist. Sel juhul selle ensüümi poolt tavaliselt läbiviidav reaktsioon kas aeglustub või ei toimu üldse, mis põhjustab vastava päriliku häire – ühe nn kaasasündinud ainevahetuse häire. Kõige levinumad geneetilised pärilikud haigused on fenüülketonuuria, sirprakuline aneemia, Tay-Sachsi tõbi, hemofiilia ja suhkurtõbi. See, mil määral need fenotüüpi mõjutavad, sõltub sellest, kui oluline on mõjutatud ensüüm organismile. Eespool nägime, et Tay-Sachsi tõbi ja tsüstiline fibroos põhjustavad surma. Mõned muud geneetilised kõrvalekalded põhjustavad kehas mitmesuguseid tõsiseid probleeme, kuid ei ole surmavad.

Fenüülketonuuria ja albinism mõjutavad sama metaboolset rada.

Fenüülketonuuria on haigus, mille puhul mutatsiooni tagajärjel häirub aminohappe fenüülalaniini (fenüülalaniini hüdroksülaasi) metabolismis osaleva ensüümi struktuur. See ensüüm on vajalik fenüülalaniini muundamiseks türosiiniks. Sedalaadi haigusi nimetatakse ensümopaatiateks, s.o. põhjustatud ensüümide defektist. Selle haigusega koguneb verre fenüülalaniin ja selle vale ainevahetuse saadused (fenüüläädikhape), mis põhjustab areneva närvisüsteemi kahjustusi. See on peamiselt müeliini hävitamine ja spongioosse närvisüsteemi degeneratsioon. Esineb vaimne alaareng, mikrotsefaalia, psühhoos, treemor, kramplik aktiivsus ja spastilisus.

Fenüülketonuuria mõjutab isikuid, kes on homosügootsed retsessiivse geeni suhtes, mis jätab nad ilma võimest sünteesida üht ensüümi, mis on vajalik aminohappe fenüülalaniini muundamiseks teiseks aminohappeks, türosiiniks. Türosiiniks muutumise asemel muundatakse fenüülalaniin fenüülpüroviinamarihappeks, mis koguneb verre toksilistes kogustes, mõjutab aju ja (kui seda kohe ei ravita) põhjustab vaimset alaarengut. Patsientide uriin sisaldab ka fenüülpüroviinamarihapet, mis annab sellele iseloomuliku lõhna. Praegu ravitakse fenüülketonuuriat spetsiaalse dieediga. Selleks jäetakse fenüülalaniin lapse esimestel eluaastatel tema toidust peaaegu täielikult välja. Kui aju areng on lõppenud, määratakse fenüülketonuuriaga patsient normaalsele dieedile, kuid selle geneetilise häirega naine peaks raseduse ajal järgima madala fenüülalaniinisisaldusega dieeti, et vältida loote aju ebanormaalset arengut. Ameerika Ühendriikides ja paljudes osariikides peavad kõik vastsündinutel läbima spetsiaalsed testid PKU ja mõnede muude kaasasündinud ainevahetushäirete tuvastamiseks.

Albinismi geeni suhtes homosügootsetel isikutel puudub ensüüm, mis tavaliselt katalüüsib türosiini muundumist melaniiniks, s.t. pigment, mis määrab silmade, juuste ja naha pruuni või musta värvi. Albiinodel on valged juuksed ning väga hele nahk ja silmad. Loomulikult võib tekkida küsimus, kas fenüülketonuuriaga patsiendid on ka albiinod, kuna nende keha ei tooda türosiini, millest lõpuks toodetakse melaniini. Sellised patsiendid pole aga albiinod, sest türosiin ei moodustu mitte ainult kehas endas fenüülalaniinist, vaid satub organismi ka toiduga. Tõsi, fenüülketonuuriat põdevad patsiendid on tavaliselt heledate silmadega, heledanahalised ja heledajuukselised. Muidugi võib nende hulgas olla ka albiinosid, kuid ainult siis, kui isend on mõlema retsessiivse geeni suhtes homosügootne.

Fenüülketonuuria (PKU) pärand selgitab lõhenemise seadust. See mutatsioon on retsessiivne, st. suudab fenotüübis vastu seista ainult homosügootses olekus. Suurim fenüülketonuuria esinemissagedus oli Iirimaal (16,4 juhtu 100 tuhande vastsündinu kohta); võrdluseks: USA-s - 5 juhtu 100 tuhande vastsündinu kohta.

Erinevates populatsioonides leiduvat PKU geeni ja selle struktuurseid variante on hästi uuritud. Meie käsutuses olevad teadmised võimaldavad teha õigeaegselt sünnieelset diagnoosi, et teha kindlaks, kas arenev embrüo on pärinud mõlemalt vanemalt kaks PKU alleeli koopiat (sellise pärandumise fakt suurendab järsult haiguse tõenäosust). Mõnes riigis, näiteks Itaalias, kus PKU esinemissagedus on üsna kõrge, on selline diagnoos kohustuslik igale rasedale.

PKU on levinum nende seas, kes abielluvad veresugulastega. Kuigi PKU esinemissagedus on suhteliselt madal, on ligikaudu 1 inimesel 50-st PKU alleeli kandjad. Tõenäosus, et üks PKU alleeli kandja abiellub teise sellise alleeli kandjaga, on ligikaudu 2%. Kui aga abielu sõlmitakse veresugulaste vahel (st kui abikaasad kuuluvad samasse sugupuusse, milles PKU alleel on päritud), on tõenäosus, et mõlemad abikaasad on PKU alleeli kandjad ja annavad samaaegselt edasi kaks alleeli tulevikku. laps muutub oluliselt kõrgemaks 2%.

Fenüülketonuuria puhul on meil markantne näide, kuidas keskkonnamõjusid valides on võimalik ära hoida geneetilist laadi haiguse teket. Praegu on fenüülketonuuria kergesti tuvastatav vastsündinute rutiinsetel uuringutel 2-3 päeva vanuses (tavaliselt ei tohiks fenüülalaniini kontsentratsioon vereplasmas ületada 4 mg/dl). Patsiendid seatakse madala fenüülalaniinisisaldusega dieedile, mis aitab vältida närvisüsteemi arengukahjustusi. Sel juhul muutub türosiin asendamatuks aminohappeks ja on vaja tagada selle olemasolu toidus. Kõige kriitilisem periood on ontogeneesi varajased staadiumid, seetõttu ei pea paljud täiskasvanueas enam toitumispiirangutest kinni, kuigi see on endiselt soovitav. Fenüülketonuuriat põdevad naised peavad sõltumata nende enda seisundist raseduse ajal järgima spetsiaalset dieeti, vastasel juhul avaldab kõrge fenüülalaniini sisaldus veres arenevale lootele kahjulikku mõju.

Fenüülketonuuria on hea näide genotüübi ja keskkonna koostoimest. Selle haiguse olemus seisneb erineva genotüübiga indiviidide erinevas tundlikkuses keskkonnamõjude suhtes. Sama keskkond (antud juhul on keskkond toitumise olemus) põhjustab mõnel genotüübil rasket haigust (fenüülketonuuria), samas kui teiste genotüüpide puhul ei täheldata absoluutselt mingeid patoloogilisi muutusi. Teistes keskkonnatingimustes (spetsiaalse dieedi korral) kaovad selle tunnuse (fenüülketonuuria) genotüüpidevahelised erinevused.

Mõelge inimese geneetika uurimise iseärasustele, arendage teadmisi inimese pärilikkuse uurimise põhimeetodite kohta.
Arendada oskust kasutada geneetilisi termineid ja mustreid praktiliste probleemide lahendamiseks.
Õpilaste meditsiinigeneetika teadmiste süvendamine ja laiendamine, omandatud teadmiste tähtsuse teadvustamine tulevaste põlvede tervisele.

selgitav ja näitlik (vestlus, jutt, märkmete ja suguvõsadiagrammide demonstreerimine);
uurimistöö (ülesannete lahendamine, tõukaartide analüüsimine, tõukaartide koostamine);
rühmatööd.

Varustus:

kogumik “Probleemid geneetikas”;
õpilaste infolehed “Inimese geneetika”;
sugupuutabelid;
tabel "Hemofiilia geeni pärand Euroopa kuningakodades".

Tunni tüüp: Tund teadmiste ja oskuste rakendamisest.

Tundide ajal

I. Teadmiste täiendamine

Õpetaja avasõna: „Geeniuuringute jaoks on inimene väga ebamugav objekt: suur hulk kromosoome, eksperimentaalne ristamine on võimatu, puberteet tuleb hilja, igas peres väike arv järeltulijaid. Tänasel tunnil on nelja sõltumatu geenilabori esindajad, kes aitavad meil välja selgitada inimese pärilikkuse uurimise põhimeetodid.

Üks õpilane rühmast kutsutakse ülesandeid lahendama tahvlisse.

Ülesanne 1. Fenüülketonuuria (fenüülalaniini metabolismi häire, mille tagajärjeks on dementsus) päritakse autosomaalse retsessiivse tunnusena. Millised võivad olla lapsed perekonnas, kus vanemad on selle tunnuse suhtes heterosügootsed?

Vastus: Tervete laste saamise tõenäosus on 75%, haiged - 25%.

Probleem 2. Sirprakuline aneemia (muutus normaalsest hemoglobiinist - A-st S-hemoglobiiniks, mille tulemusena muutuvad punased verelibled sirbikujuliseks) pärandub mittetäielikult domineeriva autosomaalse geenina. Homosügootsete isikute haigus viib surmani, tavaliselt enne puberteeti on heterosügootsed isikud elujõulised ja nende aneemia avaldub kõige sagedamini subkliiniliselt. Huvitav on see, et malaariaplasmoodium ei saa oma toitumiseks kasutada S-hemoglobiini. Seetõttu ei haigestu inimesed, kellel on selline hemoglobiinivorm, malaariat.

Vastus: Tõenäosus saada lapsi, kes ei ole malaaria suhtes resistentsed, on 25%.

3. ülesanne. Klassikaline hemofiilia edastatakse retsessiivse X-seotud tunnusena. Terve mees abiellub naisega, kelle vennal on hemofiilia. Määrake selles peres tervete laste saamise tõenäosus.

Vastus: Tervete laste saamise tõenäosus on 75%.

4. ülesanne. Emaili hüpoplaasia (õhuke, teraline email, helepruunid hambad) on päritud X-seotud domineeriva tunnusena. Perre, kus mõlemad vanemad kannatasid selle anomaalia all, sündis poeg normaalsete hammastega. Määrake tõenäosus, et ka nende järgmisel lapsel on normaalsed hambad.

Vastus: Tervete laste saamise tõenäosus on 25%.

II. Inimese geneetika uurimise meetodid

Geenilaborite esindajad selgitavad geneetiliste meetodite olemust teabelehe “Inimese geneetika” ja tabeli “Hemofiilia geeni pärand Euroopa kuningakodades” abil.

1. Kaksikmeetod

Kaksikud on samal ajal sündinud lapsed. Nad on monosügootsed (identsed) ja kahesügootsed (vennalikud). Monosügootsed kaksikud arenevad ühest sügootist, mis lõhustumise staadiumis jaguneb kaheks (või enamaks) osaks. Seetõttu on sellised kaksikud geneetiliselt identsed ja alati samast soost. Monosügootseid kaksikuid iseloomustab paljude omaduste suur sarnasus (konkordantsus). Kvalitatiivsete tunnuste vastavusaste monosügootsetel kaksikutel on tavaliselt kõrge ja kaldub 100% -ni. See tähendab, et keskkond peaaegu ei mõjuta veregruppide tunnuste, kulmude kuju, silmade ja juuste värvi kujunemist ning genotüübil on määrav mõju. Kaksikmeetod kinnitas hemofiilia, suhkurtõve ja skisofreenia pärilikke põhjuseid. On avastatud väljendunud eelsoodumus mitmetele haigustele: tuberkuloos, reuma jne, mis tähendab nende haiguste esinemise suuremat tõenäosust teatud genotüübiga inimestel soodsatel tingimustel.

Disügootsed kaksikud arenevad munadest, mis olid samaaegselt ovuleeritud ja viljastatud erinevate spermatosoididega. Seetõttu on nad pärilikult erinevad ja võivad olla kas samast või erinevast soost. Need on mitmel viisil erinevad (lahkarvamused).

Kaksikute vaatlused annavad materjali pärilikkuse ja keskkonna rolli väljaselgitamiseks tunnuste kujunemisel.

2. Genealoogiline meetod

Meetodi põhiolemus on sugupuude uurimine nendes peredes, kus esineb pärilikke haigusi. Meetod võimaldab määrata tunnuse pärilikkuse tüübi ja saadud info põhjal ennustada uuritava tunnuse avaldumise tõenäosust järglastel, millel on suur tähtsus pärilike haiguste ennetamisel.

Tänu tuntud sugupuule oli võimalik jälgida hemofiilia geeni pärilikkust Inglismaa kuninganna Victorialt. Victoria ja tema abikaasa olid terved. Samuti on teada, et ükski tema esivanematest ei kannatanud hemofiilia all. Tõenäoliselt toimus Victoria ühe vanema sugurakkudes mutatsioon. Selle tulemusena sai temast hemofiilia geeni kandja ja ta andis selle edasi paljudele järglastele. Kõik meessoost järeltulijad, kes said Victoriast mutantse geeniga X-kromosoomi, kannatasid hemofiilia all. Hemofiilia geen on retsessiivne ja pärilikult seotud X-kromosoomiga.

Järgmised haigused on päritud autosoomselt dominantselt: glaukoom, akondroplaasia, polüdaktüülia (lisasõrmed), brahüdaktüülia (lühikesed sõrmed), arahnodaktüülia (Morphani sündroom).

Vastavalt autosoomsele retsessiivsele tüübile pärilikud: albinism, fenüülketonuuria, allergiad, skisofreenia.

X-seotud domineerivad tunnused: emaili hüpoplaasia (õhuke teraline email, helepruunid hambad).

X-seotud retsessiivsed tunnused: hemofiilia, värvipimedus, higinäärmete puudumine.

Y-seotud tunnused: hüpertrichoos(karvakasv aurikli serval), sündaktiilia (sõrmede sulandumine).

Genealoogilise meetodi kasutamine on näidanud, et suguluses abieludega võrreldes mitteseotud abieludega suureneb järglaste deformatsioonide, surnultsündide ja varajase suremuse tõenäosus märkimisväärselt, kuna retsessiivsed geenid muutuvad sagedamini homosügootseks.

3. Tsütogeneetiline meetod

Põhineb inimese kromosoomikomplekti uurimisel. Tavaliselt sisaldab inimese karüotüüp 46 kromosoomi – 22 paari autosoome ja kahte sugukromosoomi. Selle meetodi kasutamine võimaldas tuvastada haiguste rühma, mis on seotud kas kromosoomide arvu või nende struktuuri muutusega.

Klinefelteri sündroomiga patsiendid(47, XXY) alati mehed. Neid iseloomustab sugunäärmete väheareng, sageli vaimne alaareng ja suur kasv (ebaproportsionaalselt pikkade jalgade tõttu).

Shereshevsky-Turneri sündroom(45, XO) on täheldatud naistel. See väljendub puberteedi hilinemises, sugunäärmete alaarengus, menstruatsiooni puudumises ja viljatuses. Shereshevsky-Turneri sündroomiga naised on väikese kasvuga, neil on laiad õlad, kitsas vaagen, lühenenud alajäsemed, lühike kael koos voltidega ja "mongoloidse" silmakujuga.

Downi sündroom- üks levinumaid kromosoomihaigusi. See areneb 21. kromosoomi trisoomia tagajärjel (47,21,21,21 haigus on kergesti diagnoositav, kuna sellel on mitmeid iseloomulikke tunnuseid: jäsemete lühenemine, väike kolju, lame, lai ninasild, kitsas); viltuse sisselõikega palpebraalsed lõhed, ülemise silmalau voldi olemasolu, vaimne alaareng.

Kõige sagedamini on kromosomaalsed haigused meioosi ajal ühe vanema sugurakkudes toimunud mutatsioonide tagajärg.

4. Biokeemiline meetod

Meetod hõlmab ensüümide aktiivsuse või teatud ainevahetusproduktide sisalduse määramist veres või uriinis. Selle meetodi abil tuvastatakse metaboolsed häired, mis esinevad erinevates patoloogilistes seisundites ja on põhjustatud alleelsete geenide ebasoodsa kombinatsiooni olemasolust genotüübis. Näiteks raske haigus fenüülketonuuria areneb välja retsessiivse geeni homosügootsuse korral, mille aktiivsus blokeerib asendamatu aminohappe fenüülalaniini muundumise türosiiniks ja fenüülalaniin muundatakse fenüülpüroviinamarikhappeks, mis eritub uriiniga. See haigus põhjustab lastel dementsuse kiiret arengut. Varajane diagnoosimine ja fenüülalaniinivaba dieet võivad haiguse progresseerumist aeglustada. Fenüülketonuuria geeni heterosügootidel leitakse veres suurenenud fenüülalaniini sisaldus, kuigi fenotüüp oluliselt ei muutu, inimene on terve. Hemofiilia korral saab mutantse geeni heterosügootset kandmist määrata mutatsiooni tagajärjel muutunud ensüümi aktiivsuse määramise teel. Seega on biokeemilise meetodi abil võimalik suure täpsusega ennustada selle haigusega järglaste riski.

Tahvlil lahendatud probleemide kontrollimine.

III. Sugupuu analüüs

Õpilased saavad ülesande.

1. Õppige genealoogilise analüüsi põhimõtteid

Inimese geneetikas on hübridoloogilise meetodi analoogiks genealoogiline analüüs. See seisneb sugupuude graafilise esituse koostamises ja uurimises, millest igaüks peegeldab perekondlikke sidemeid mitme põlvkonna tervete ja haigete inimeste vahel. Isased on tähistatud ruutudega ja naised on tähistatud ringidega. Inimesed, kelle fenotüübis on uuritud tunnus (näiteks haigus), on kujutatud mustanahaliste kujunditena ja need, kellel on alternatiivne tunnus, on valged. Mõned horisontaalsed jooned ühendavad abikaasade graafilisi pilte üksteisega ja teised - nende laste graafilisi pilte. Vertikaalsed jooned ühendavad üksteisega vanemate ja nende laste graafilisi pilte.

2. Uurige perekonna sugupuu graafikatühe uuritud tunnuse järgi. Selle perekonna liiget, kes taotles meditsiinilist geenikonsultatsiooni ja keda nimetatakse probandiks, on diagrammil tähistatud noolega.

Sugupuu 1

Sugupuu 2

3. Vasta järgmistele küsimustele

1. Mitu põlvkonda inimesi on probandi sugupuu graafilises esituses esindatud?

2. Mitu last oli probandi isapoolsetel vanavanematel?

3. Mis on probandi sugu?

1-mees
2-emane

4. Kas probandil on uuritud tunnus?

1 - jah
2 - ei

5. Kui paljudel teistel sugupuu liikmetel on sama tunnus kui probandil?

6. Kas uuritav tunnus on retsessiivne või domineeriv?

1 - retsessiivne
2 - domineeriv

7. Nimetage kromosoom, mis sisaldab uuritava tunnuse kujunemise eest vastutavat alleeli

1 - autosoom
2 - X-kromosoom
3-Y kromosoom

8. Mis genotüüp on a) probandil, b) uuritava vennal, c) uuritava emal, d) uuritava isal?

1-AA 5-X A X A 9-XX
2-Aa 6-X a X a 10-XY a
3-aa 7-X A Y 11-XY
4-X A X a 8-X ja Y

4. Arutage vastust rühmades

Sugupuu 1: 1-3; 2-5; 3-2; 4-1; 5-8; 6-2; 7-1; 8-a) 2 b) 3 c) 3 d) 2;

Sugupuu 2: 1-4; 2-6; 3-1; 4-1; 5-6; 6-1; 7-2; 8-a) 8 b) 7,8 c) 4 d) 7;

5. Tee sugupuust graafiline kujutis

Rosa ja Alla on õed ja mõlemad, nagu ka nende vanemad, kannatavad ööpimeduse all. Neil on ka normaalse nägemisega õde ning vend ja õde, kes kannatavad ööpimeduse all. Rosa ja Alla abiellusid normaalse nägemisega meestega. Alla oli kaks tüdrukut ja neli poissi, kes kannatasid ööpimeduse all. Rosal on kaks normaalse nägemisega poega ja tütar ning teine poeg, kes kannatab ööpimeduse all.

Määrake Rose, Alla, nende vanemate ja kõigi laste genotüübid.

Vastus: Isa genotüüp on Aa; ema - Aa; Roos - Aa; Alla - AA; Rosa ja Alla õde, kes ei põe ööpimedust, on genotüübiga - aa; teine õde ja vend - AA või Aa; kõik Alla lapsed on Aa; Rose lapsed, kes ei põe ööpimedust - aa, poeg - Aa.

Rose ja Alla sugupuu graafiline esitus.

maV. Õppetunni kokkuvõtte tegemine

Inimgeneetika on üks kiiremini arenevaid teadusharusid. See on meditsiini teoreetiline alus ja paljastab pärilike haiguste bioloogilised alused. Teadmised haiguste geneetilisest olemusest võimaldavad õigeaegselt panna täpset diagnoosi ja läbi viia vajalikku ravi, vältides haigete laste sündi. Järgmises tunnis räägime inimese geneetika sotsiaalsetest probleemidest. Nüüd teeme õppetunni kokkuvõtte. Palun andke oma tulemusleht.

V. Kodutöö

Lk 35, loovtööd inimgeneetikast (kokkuvõtted, teated, ajalehed, bülletäänid, videoklipid).

Rakendus

Kirjandus

Bioloogia: õpik arstitudengitele. kool/ V.N. Yarygin-M. toim. VLADOSe keskus, 2001.
Valmistume ühtseks riigieksamiks. Üldbioloogia./V.N. Frosin, V.I. Sivoglazov. -M.: Bustar. 2004.
Üld- ja meditsiinigeneetika probleemiraamat./N. V. Helevin, -M.: Kõrgkool, 1976. a.
Üldine bioloogia. Õpik keskkooli 10-11 klassile / D.K. Beljajev, G.M. Dymshits, - M.: Haridus, 2005.
Üldine bioloogia. Õpik 10-11 klassile bioloogia süvaõppega koolis./ V.K. Noisy, G. M. Dymshits, A. O. Ruvinsky, - M.: Haridus, 2001.