Наследование рецессивных Х-сцепленных фенотипов вызывает отчетливо выраженные и легко узнаваемые типы родословных. Х-сцепленная рецессивная мутация обычно фенотипически проявляется у всех имеющих ее мужчин и только у гомозиготных женщин. Следовательно, Х-сцепленное рецессивное заболевание обычно ограничено мужчинами и редко бывает среди женщин (см. раздел о манифестных гетерозиготах далее в этой главе).
А - классическое Х-сцепленное заболевание свертывания крови, вызванное недостаточностью фактора VIII, одного из белков, участвующих в свертывании крови. Наследственная природа гемофилии и даже тип передачи известны с древних времени, заболевание стало известно как «королевская гемофилия» из-за наличия среди потомков королевы Великобритании Виктории, которая была носительницей.
Как уже сказано, Xh - мутантный аллель фактора VIII, вызывающий гемофилию А, Хн - нормальный аллель. Если больной гемофилией женится на здоровой женщине, все сыновья получают отцовскую хромосому Y и материнскую X и здоровы, все дочери получают отцовскую Х-хромосому с алле-лем гемофилии и становятся облигатными носителями.
Гемофилия больного дедушки, не проявившаяся у его собственных детей, имеет 50% вероятность появления у сыновей любой из его дочерей. В то же время она не проявится среди потомков его сыновей. Дочь женщины-носителя имеет 50% шанс оказаться носительницей. Случайным образом, прежде чем проявиться в потомке-мужчине, Х-сцепленный рецессивный аллель может передаваться необнаруженным через серию женщин-носительниц.
Ген для Х-сцепленного заболевания может случайно присутствовать как у отца, так и у материносительницы, и тогда девочки могут оказаться гомозиготными больными, как показано на родословной Х-сцепленного дальтонизма, сравнительно частого Х-сцепленного заболевания. Большинство Х-сцепленных болезней достаточно редкие, поэтому женщины нечасто бывают гомозиготными, если ее родители не кровные родственники.
В тех редких случаях, когда женщина-носительница рецессивного Х-сцепленного аллеля имеет фенотипические проявления болезни, ее называют манифестной гетерозиготой. Манифестные гетерозиготы описаны для многих Х-сцепленных рецессивных заболеваний, включая дальтонизм, гемофилию А (классическая гемофилия, недостаток фактора VIII), гемофилию В (болезнь Кристмаса, недостаток фактора IX), мышечную дистрофию Дюшенна, синдром Вискотта-Олдрича (Х-сцепленный иммунодефицит) и несколько Х-сцепленных заболеваний глаз.
Будет ли гетерозиготная женщина манифестной, зависит от множества факторов. Во-первых, поскольку Х-инактивация происходит случайно, но на этапе эмбрионального развития, когда эмбрион имеет менее 100 клеток, соотношение в различных тканях женщин-носительниц клеток с нормальным и мутантным аллелем в активной хромосоме может сильно варьировать. Если случится, что патологический аллель чаще присутствует на активной, а нормальный на неактивной хромосоме, появляется несбалансированный или «скошенный» результат Х-инактивации.
Если такая «скошенная » инактивация представлена в соответствующих тканях, она может вызвать у женщины-носительницы признаки и симптомы заболевания.
Во-вторых, в зависимости от заболевания , о котором идет речь, женщины-гетерозиготы могут иметь весьма разную степень пенетрантности и экспрессивности болезни, даже при равной степени перекоса инактивации, из-за особенностей физиологического функционирования гена. Например, при лизосомной болезни накопления, вызываемой недостаточностью сульфоидуронат сульфатазы (синдром Хантера), те клетки, в которых активна Х-хромосома, несущая нормальный ген, могут передать фермент во внеклеточное пространство, откуда он попадает в клетки с мутантным аллелем и скорректировать дефект.
В результате пенетрантность синдрома Хантера среди женских гетерози-гот чрезвычайно низкая, даже когда Х-инактивация значительно отклоняется от ожидаемого случайного отношения 50%-50%. С другой стороны, почти половина всех женщин-гетерозигот по синдрому ломкой Х-хромосомы имеют аномалии развития, хотя обычно меньшей выраженности, чем у мужчин.
Кроме манифестных гетерозигот , возможен характерный для нескольких Х-сцепленных заболеваний противоположный вариант несбалансированной или скошенной инактивации (т.е. с мутантным аллелем, преимущественно обнаруживаемым на неактивной Х-хромосоме в некоторых или всех тканях гетерозиготной женщины). В основном такой перекос инактивации наблюдают у бессимптомных гетерозигот.
Полагают, что он отражает способность к выживанию или недостаток пролиферативной активности для клеток, первоначально имевших мутантный аллель на активной Х-хромосоме. Феномен скошенной инактивации в соответствующих тканях используют для диагностики состояния носительства для некоторых Х-сцепленных заболеваний, включая некоторые Х-сцепленные иммунодефициты, врожденный дискератоз (Х-сцепленная форма болезни кожи и костного мозга) и недержание пигмента (Х-сцепленное заболевание кожи и зубов).
Характеристика рецессивного Х-сцепленного наследования
:
Встречаемость признака значительно выше у мужчин, чем у женщин.
Гетерозиготные женщины обычно здоровы, но некоторые могут проявлять симптомы заболевания варьирующей тяжести в зависимости от случайной Х-инактивации.
Ген, ответственный за болезнь, передается от больного человека через всех его дочерей. Любой из сыновей его дочери имеет 50% шанс унаследовать болезнь.
Мутантный аллель обычно никогда не передается непосредственно от отца к сыну, но передается больным мужчиной всем его дочерям.
Мутантный аллель может передаваться через серию женщин-носительниц; в таком случае больные мужчины в родословной связаны через женщин.
Значимая пропорция изолированных случаев - следствие новой мутации.
Гены, локализованные в половых хромосомах, обозначают как сцепленные с полом. Они по-разному распределяются у мужчин и женщин. Сцепленные с полом гены могут располагаться как на X, так и на Y-хромосоме. Однако в клинической генетике практическое значение имеют Х-сцепленные заболевания, т.е. такие, когда патологический ген расположен на Х-хромосоме.
Распределение Х-сцепленного признака зависит от распределения Х-хромосомы, несущей аномальный ген. Учитывая, что у женщин имеется две Х-хромосомы, а у мужчин одна, возможны следующие варианты генотипов: у мужчины - ХАY, ХаY, у женщины - ХАХА, ХАХа, ХаХа.
Рецессивный Х-сцепленный тип
Наследования заболевания
Х-сцепленное рецессивное заболевание (или признак) всегда проявляется у мужчин, имеющих соответствующий ген, а у женщин- только в случаях гомозиготного состояния (что наблюдается крайне редко). Примером Х-сцепленного рецессивного заболевания является гемофилия А, характеризующаяся нарушением свертываемости крови вследствие дефицита VIII фактора - антигемофиль-ного глобулина А. Родословная больного с гемофилией представлена на рис. IX.11. Клинически заболевание проявляется частыми длительными кровотечениями даже при небольшом ранении, кровоизлияниями в органы и ткани. Частота заболевания составляет 1 на 10 000 новорожденных мальчиков. Используя приведенные выше обозначения, можно определить все возможные генотипы в потомстве больного мужчины и здоровой женщины (рис. IX. 12).
Согласно схеме все дети будут фенотипически здоровы, но ге-нотипически все дочери являются носителями гена гемофилии. Если женщина - носитель гена гемофилии, выйдет замуж за здорового мужчину, возможны следующие варианты генотипов потомства (рис. IX. 13).
Дочери в 50% случаев будут носителями патологического гена, а для сыновей существует 50 %-ный риск быть больным гемофилией.
Таким образом, основными признаками Х-сцепленного рецессивного наследования являются следующие:
1) заболевание встречается в основном у лиц мужского пола;
2) признак (заболевание) передается от больного отца через его фенотипическм здоровых дочерей половине его внуков;
3) заболевание никогда не передается от отца к сыну;
4) у носителей иногда выявляются субклинические признаки патологии.
Доминантный Х-сцепленный тип наследования заболевания
В отличие от заболеваний с Х-сцепленным рецессивным типом наследования заболевания с Х-сцсштенным доминантным типом наследования встречаются в 2 раза чаще у женщин, чем у мужчин. Главная характеристика Х-сцепленного доминантного наследования заключается в том, что больные мужчины передают аномальный ген (или заболевание) всем своим дочерям и не передают его сыновьям. Больная женщина передает Х-сцепленный доминантный ген половине своих детей независимо от пола (рис. IX.14).
Особенности распределения больных в родословной зависят от пола пораженного родителя (рис. IX. 15).
Рис. 1Х.14.
Родословная с Х-сцепленным доминантным
Типом наследования заболевания
(витамин-Д-резистентный рахит)
Рис. IX. 15.:
А - болен отец (индивид II-1 родословной, приведенной на рис. IX. 14); б - больна мать (индивид 1-2, рис. IX. 14) Основными признаками Х-сцепленного доминантного типа наследования являются следующие:
1) болезнь встречается у мужчин и женщин, но у женщин в два раза чаще;
2) больной мужчина передает мутантный аллель только своим дочерям, а не сыновьям, поскольку последние получают от отца Y-хромосому;
3) больные женщины передают мутантный аллель половине своих детей независимо от пола;
4) женщины в случае болезни страдают менее тяжело (они гетерозиготы), чем мужчины (являющиеся гемизиготами).
В норме гемизиготными являются гены, локализованные в половых хромосомах у гетерогаметного пола, т.е. пола, который образует различные типы половых клеток. Гемизиготность возникает также в результате анеуплоидии или делеции, когда в генотипе сохраняется только один из пары аллельных генов, который может проявиться как рецессивная мутация.
К заболеваниям, характеризующимся Х-сцепленным доминантным наследованием, относятся витамин-Д-резистентный рахит (рахит, не поддающийся лечению обычными дозами витамина Д), рото-лице-пальцевый синдром (множественные гиперплазированные уздечки языка, расщелины губы и нёба, гипоплазия крыльев носа, асимметричное укорочение пальцев) и другие болезни.
Присущ немногим формам патологии, например, витамин
D-рахиту. Фенотипическое проявление заболевания будут иметь как гомозиготы, так и гетерозиготы. Генетически возможны разные браки, но информативными являются те, в которых больным будет отец. В браке со здоровой женщиной наблюдаются следующие особенности наследования патологий:
1) все сыновья и их дети будут здоровыми, так как от отца им может быть передана только Y-хромосома;
2) все дочери будут гетерозиготами, причем фенотипически больными.
Этими двумя особенностями данный тип отличается от аутосомно-доминантного типа, при котором соотношение больных и здоровых сибсов составляет 1:1 и одинаково для детей неотличимы от таковых при аутосомно-доминантном топе наследования (1:1),и половых различий также не должно быть. Отмечается более сильное проявление заболевания у мужчин, поскольку у них отсутствует компенсирующее действие нормального аллея. В литературе описаны родословные при некоторых болезнях с этим типом передачи, у которых нет сибсов мужского пола, поскольку сильная степень поражения вызывает их внутриутробную гибель. Такая родословная выглядит своеобразно: в потомстве только женщины, около половины их больны, в анамнезе могут значиться спонтанные аборты и мёртворождения плодов мужского пола.
Перечисленные типы наследования предусматривают главным образом моногенные заболевания (определяемые мутацией одного гена). Однако патологическое состояние может зависеть от двух и более мутантных генов. Ряд патологических генов обладает сниженной пенетрантностью. При этом присутствие их в геноме, даже в гомозиготном состоянии, необходимо, но недостаточно для развития болезни. Таким образом, не все типы наследования болезней человека укладываются в три перечисленные выше схемы.
МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО БИОХИМИЧЕСКОГО ДЕФЕКТА.
При рассмотрении истории открытия моногенных нозологических форм хорошо видно, что самый продолжительный, примерно до середины 50-х годов, её период связан с выделением таких форм на основе клинико-генеалогического обследования семей. Этот период тем не менее не является очень результативным. Например, выделенные в настоящее время 18 генетических форм наследственных мукополисахаридозов, обусловленные мутациями 11-12 разных генов, клинически формируют всего два несильно различающихся фенотипа, и на основании клинической картины и типа наследования были открыты только две нозологические единицы – синдром Гурлер и синдром Хантера. Такое же положение сложилось с другими классами наследственных дефектов обмена веществ. Обнаружение и описание наследственных болезней не следует считать законченным. В настоящее время известно около двух тысяч менделирующих патологических состояний. Теоретически, исходя из общего количества структурных генов порядка 50-100 тысяч, можно было бы считать, что большая часть патологических мутантных аллелей ещё не открыто. Даже если признать, что многие такие мутации летальны, а другие, наоборот, не затрагивают серьёзных функций и проходят клинически нераспознанными, то и тогда следует ожидать продолжение открытия всё новых форм наследственной патологии. Но можно с уверенностью сказать, что наиболее распространённые и дающие чёткую клиническую картину болезни уже описаны. Вновь открываемые формы явлвются следствием редких мутаций. Кроме того, с генетической точки зрения, приведут мутации того же гена, но затрагивающие новые его структуры или являющиеся иными по своей молекулярной природе (например, мутации в регуляторной, а не структурной части гена). Вот почему открытие новых мутантных аллелей, дробление известных болезней на генетически различающиеся формы неотделимы от подключения к традиционному клинико-генетическому анализу новых генетических подходов, которые позволяют выходить на более дискретные и приближающиеся к элементарным признаки.
Первое место при этом занимают биохимические методы. Впервые биохимический подход был применён и оказался весьма плодотворным в начале нашего века при клинико-генетическом изучении алькаптунурии. Именно в результате этого исследования для одной из наследственных болезней был найден биохимический менделирующий признак, в форме избыточного выделения с мочой гомогентизиновой кислоты и высказано предположение, что существуют сходные врождённые болезни обмена веществ со своим специфическим боихимическим дефектом. В настоящее время в биохимической генетике описано более 300 наследственных болезней обмена веществ с изученой аномалией. В клинической практике для биохимической диагностики известных болезней обмена веществ применяют систему качественных и полуколичественных тестов, с помощью которых удаётся уловить нарушенное содержание продуктов обмена (например, избыточное выделение с мочой фенилпировиноградной кислоты при фенилкетонурии или гомоцистина при гомоцистинурии). Применение различных видов электрофореза и хромотографии раздельно и в комбинации, а также других методов позволяет установить, какое метаболическое звено нарушено. Для выяснения того, какой фермент или иной белок вовлечен в метаболический эффект и в чём состоит изменение белка, используют, как правило, не только биологические жидкости, но и клетки больного, применяют сложные методы определения содержания фермента, его каталитической активности и молекулярной структуры.
К биохимическим методам примыкают имеющие самостоятельное значение для расшифровки природы мутаций непосредственно в ДНК молекулярно-гентические методы. Традиционно их применение возможно после выявления дефекта в соответствующем генном продукте, однако пока оно реально для немногих случаев патологии, например, для мутаций глобиновых генов.
Плодотворность биохимических методов исследования в значительной мере бусловлено тем, что биохимический анализ биологических жидкостей дополнен анализом клеток организма. Генетический биохимический анализ на клетках оказался решающим в переходе к биохимической диагностике с анализом метаболитов на исследование непосредственно ферментов и структурных белков, в частности клеточных рецепторов.
Это привело к открытию первичных дефектов белковых молекул и многих наследственных болезней. Близки биохимическим методам по своим возможностям иммунологические методы. На методах оценки уровня сывороточных иммуноглобулинов разных классов, а также состояния клеточного иммунитета основана диагностика и углублённое изучение генетических форм различных наследственных иммундефицитных состояний. Видное место в арсенале этих методов занимают классические серологические реакции с эритроцитами или лейкоцитами для определения состояния поверхностных антигенов. В последние годы всё более широкое применение получают радиоиммунохимические методы определения дефекта гормонов и некоторых других биологически активных веществ.
Все указанные методы применяются для выявления биохимических дефектов и молекулярной природы мутаций с популяционно-географическим подходом. Значение этого подхода состоит в том, что редкие дефекты и мутации могут возникать преимущественно в каких-то определённых географических регионах в связи со специфическими условиями окружаюшей человека среды. Достатачно вспомнить о преимущественном распространении разных геноглобинопатий, особенно в зонах распространения малярии. Изолированные популяции с большим количеством кровных браков нередко служили источником открытия новых мутаций в связи с более частым выщеплением гомозигот при рецессивном состоянии. Популяционно-географический подход помогает также при больших выборках больных скорее дифференцироватьфенотипически сходные, но генетически различные мутации.
При Х-сцепленных заболеваниях аномальный ген находится на Х-хромосоме. Х-сцепленные заболевания значительно отличаются от аутосомных заболеваний.
Поскольку лица женского пола наследуют две копии Х-хромосомы, они могут быть гетерозиготны и иногда гомозиготны по любому аллелю в определенном локусе. Поэтому у женщин Х-сцепленные гены проявляются так же, как аутосомные гены. В результате инактивации Х-хромосомы (этот процесс носит случайный характер и происходит на ранних этапах эмбриогенеза у лиц женского пола) в каждой клетке организма активна только одна X- хромосома. Значит у женщин, гетерозиготных по мутантному Х-сцепленному аллелю, продукт нормального гена вырабатывается в количестве 50 % от нормального, что происходит и у гетерозигот при аутосомно-рецессивных состояниях. Обычно такого количества продукта гена достаточно для нормальных фенотипических проявлений. Поскольку мужчина наследует только одну Х-хромосому, он гемизиготен по всем генам Х-хромосомы, и все гены экспрессируются. В случае наследственной передачи Х-сцепленного мутантного гена развиваются фенотипические проявления заболевания, так как У-хромосома не содержит нормальные аллели, способные компенсировать функцию мутантного гена.
Для Х-сцепленного наследования рецессивного типа характерны следующие признаки:
Существуют ситуации, в которых возможно развитие фенотипических проявлений Х-сцепленного наследования у лиц женского пола. Если оба родителя есть носителями Х-сцепленного рецессивного гена, девочка может получить мутантный ген в гомозиготном состоянии. Но в связи с тем, что Х-сцепленное наследование рецессивного типа бывает редко, эта ситуация маловероятна (за исключением близкородственных браков). Девочки с синдромом Тернера, для которого характерен набор хромосом 45,X, являются гемизиготами по всем генам, содержащимся на Х-хромосоме; в этом случае экспрессируются все гены, содержащиеся во всех локусах Х-хромосомы, как у мужчин. Наконец, поскольку инактивация Х-хромосомы носит случайный характер, у плода она подчиняется закону нормального распределения. Поэтому у небольшой части женщин возможна практически полная инактивация одной Х-хромосомы. Такой патологический (асимметричный) характер инактивации Х-хромосомы часто наблюдается у женщин с фенотипическими проявлениями X-сцепленных рецессивных заболеваний.
Гемофилия А: типичный пример Х-сцепленного наследования рецессивного типа. Гемофилия А (классическая гемофилия) характеризуется дефицитом фактора VIII свертывания, что приводит к длительным кровотечениям после травм, выпадению зубов, невозможности хирургических , рецидивам кровотечения после остановки первичного кровотечения и отсроченным кровотечениям. Дебют клинических проявлений и частота эпизодов кровотечения зависят от коагулирующей активности фактора VIII; существуют тяжелые и легкие формы заболевания. Тяжелые случаи обычно диагностируются в младенческом возрасте, легкие случаи могут оставаться не распознанными до подросткового или зрелого возраста. В результате асимметричной инактивации Х-хромосомы у 10% женщин-носителей могут быть кровотечения легкой степени тяжести.
Диагноз гемофилии А устанавливается при определении низкой коагулирующей активности фактора VIII при условии нормального уровня фактора Виллебранда. Молекулярно-генетическое исследование выявляет ответственные за развитие заболевания мутации примерно у 90 % пациентов. Нет необходимости проводить это исследование во всех случаях, но оно вполне доступно. Молекулярно-генетическое исследование применяется при генетическом консультировании членов семьи из группы риска и иногда для диагностики случаев заболевания с легкими клиническими проявлениями.
Гемофилия А имеет Х-сцепленное наследование рецессивного типа. Риск развития заболевания у сиблингов пробанда зависит от того, есть ли мать носителем мутантного гена. Риск передачи мутантного гена Б8 от женщины-носительницы составляет 50% при каждой беременности. Если мутация передается сыновьям, у них развиваются фенотипические проявления заболевания; дочери, которым передается мутация, становятся носителями мутации. Больные мужчины передают мутацию всем дочерям, не сыновьям.
Х-сцепленные заболевания рассматриваются как доминантные, если заболевание регулярно проявляется у гетерозиготных женщин-носителей. Характерные особенности Х-сцепленного доминантного:
Известно только несколько болезней с Х-сцепленным наследованием доминантного типа. Одно из них - гипофосфатемический рахит. Хотя этим заболеванием страдают оба пола, у мужчин заболевание протекает тяжелее. Некоторые редкие Х-сцепленные заболевания развиваются почти исключительно у женщин, так как гемизиготное состояние по данному гену у плодов мужского пола приводит к смерти. К таким относится недержание пигмента, которое проявляется в виде поражения кожи, волос, зубов и ногтей. Поражение кожи проходит характерные стадии, начиная от образования волдырей на коже в младенческом возрасте, затем появляются бородавчатые высыпания (и сохраняются несколько месяцев), в конечном итоге сменяющиеся участками гипер- и гипопигментации. Наблюдаются алопеция, гиподонтия, аномальная форма зубов и дистрофические изменения ногтей. У некоторых пациентов выявляются аномалии сосудов сетчатки, вызывающие предрасположенность к отслоению сетчатки в раннем возрасте, задержка психомоторного развития или умственная отсталость. Диагноз болезни недержания пигмента устанавливается на основании клинических данных и в некоторых случаях подтверждается при проведении биопсии кожи. У пораженных женщин риск передачи мутантного аллеля IKBKG потомству составляет 50 %. Пораженный плод мужского пола нежизнеспособен. Предполагаемый процент рождения живых детей составляет 33% непораженных заболеванием девочек, 33% пораженных девочек и 33% здоровых мальчиков.
Как обсуждалось ранее, Х-сцепленный фенотип считают доминантным, если он обычно проявляется у гетерозигот. доминантное наследование можно легко отличить от аутосомно-доминантного наследования по отсутствию передачи от мужчины к мужчине, явно невозможной при Х-сцепленном наследовании, поскольку мужчины передают сыновьям хромосому Y, а не X.
Таким образом, отличительная черта полностью пенетрантной Х-сцепленной доминантной родословной - все дочери больных мужчин также больны, при этом ни один из сыновей не болен; если есть хотя бы одна здоровая дочь или больной сын, наследование должно быть аутосомным, а не Х-сцепленным. Наследование через женщину не имеет никаких отличий от аутосомно-доминантного наследования; поскольку женщины имеют пару Х-хромосом, как и пары аутосом, каждый ребенок больной женщины имеет 50% шанс наследования признака, независимо от пола.
В многочисленных семьях с Х-сцепленными доминантными заболеваниями клиническая картина обычно мягче у женщин, которые почти всегда гетерозиготны, поскольку мутантный аллель в части их клеток расположен в неактивной Х-хромосоме. Таким образом, большинство Х-сцепленных доминантных заболеваний не полностью доминантны, как и в случае с большинством аутосомно-доминантных заболеваний.
К Х-сцепленным доминантным заболеваниям относятся всего несколько генетических нарушений. Один из примеров - Х-сцепленный гипофосфатемический рахит (или витамин-D-резистентный рахит), нарушающий способность почечных канальцев реабсорбировать фосфаты. Продукт дефектного гена принадлежит к семейству эндопептидаз, активизирующих или деградирующих ряд пептидных гормонов.
Патогенез, благодаря которому недостаток данной эндопептидазы вызывает нарушение метаболизма фосфатов и рахит, неизвестен. Заболевание отнесено к Х-сцепленным доминантным, так как, хотя поражаются оба пола, у гетерозиготных женщин уровень фосфата сыворотки снижен меньше и клиническая картина рахита менее тяжелая, чем у больных мужчин.
Характеристики Х-сцепленного доминантного наследования
:
Пораженные мужчины в браке со здоровой женщиной не имеют больных сыновей и здоровых дочерей.
Как сыновья, так и дочери женщин-носителей имеют 50% риск наследования фенотипа. Родословная аналогична аутосомно-доминантному наследованию.
Пораженные женщины встречаются почти в два раза чаще мужчин, но обычно имеют хотя и вариабельные, но более мягкие проявления фенотипа.