Введение

Общепринятой классификации генных болезней не существует. Исходя из генетического принципа, выделяют генные болезни с аутосомно- доминантным, аутосомно-рецессивным, Х - сцепленным рецессивным, Х - сцепленным доминантным, У-сцепленным (голандрическим) и митохондриальным (цитоплазматическим) типами наследования.

Тип наследования генного заболевания зависит от локализации патологической мутации на аутосоме или половой хромосоме, от ее доминантности или рецессивности, а также оттого, где она возникла: в ядерной ДНК или митохондриальной.

Аутосомно-доминантный тип наследования

Примерами заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования могут служить синдромы Ваарденбурга, Марфана, Маршалла, Стиклера, нейрофиброматоз Реклингаузена, нижнечелюстной дизостоз.

Болезни с аутосомно-доминантным типом наследования

При аутосомно-доминантных заболеваниях только браки Аа х аа имеют практическое значение. Гомозиготный по патологическому доминантному гену генотип больного родителя (брак АА х аа) возможен только при ассортативности (избирательности, неслучайности) браков в популяции. Такие браки маловероятны из-за, относительно редкой встречаемости и сниженной репродуктивной способности больных с врожденными или выявляющимися в детстве болезнями с аутосомно-доминантным типом наследования. В литературе имеются данные о возможности изменения и увеличении тяжести заболевания при гомозиготизации аутосомно - доминантных генов. Так, фогель и Мотулский (1989) приводит случай, олигодактилии у ребенка (АА) ,от брака двоюродных сибсов с брахидактилией(Аа хАа).

Если, один из родителей гетерозиготен по аутосомно-доминантному гену (Аа), а другой гомозиготен по нормальному аллелю (аа), т,о в таком браке возможны следующие варианты генотипов у потомков:

Родители Аа х аа

Гаметы А А а а

Дети Аа; Аа; аа; аа

Таким образом, каждый ребенок в браке больного (Аа) со здоровым (аа) имеет 50%-ную вероятность (риск) получить нормальный аллель (а) и быть здоровым, а также вероятность (риск) унаследовать патологическую мутацию (А) и быть больным. При этом соотношение здоровых и больных детей в потомстве составляет 1: 1 и не зависит от пола ребенка.

Для болезней с аутосомно-доминантным типом наследования характерна встречаемость патологии у гетерозиготных носителей (Аа) в каждом поколении и соотношение 1: 1 больных и здоровых среди сибсов. Для генных болезней с данным типом наследования типичны неполная пенетрантность (проявляемость) и варьирующая экспрессивность (выраженность). Последняя затрагивает не только разные семьи, нои членов одной и той же семьи, затрудняя диагностику. Заболевания с аутосомно -доминантным типом наследования могут быть как врожденными, так и выявляться в любом возрасте. Например, хорея Гентингтона и болезнь Альцгеймера проявляются в возрасте 35-40 лет и после 60 соответственно. Наконец, аутосомно-доминантным болезням свойственно протекание с повышенной тяжестью и даже изменением фенотипа у гомозиготных доминантных индивидов.

Примеры некоторых аутосомно- доминантных болезней приведены в таблице 1.

Таблица 1. Болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования

	Название
каталогу	Синдрома
	Муковисцидоз		Рецидивирующие легочные
(кистофиброз	кодирует белок-	инфекциии, повышенная
Поджелудочной	регулятор	концентрация ионов натрия
	трансмембранной-	в потовой жидкости, повышение функции
проводимости	поджелудочной железы
	Врожденный	1q13 и 14q22	Короткая шея, отечные
Гипотиреоз	веки, полуоткрытый
рот, макроглоссия, сухая
кожа, редкие волосы,
пупочная грыжа,
увеличение щитовидной
железы, запоры,
умственная отсталость,
отсутствие накопления
йода в щитовидной
железе при нормальном
уровне ТТГ
Фенилкетонурия	12q22-24.2	Необычный запах мочи
	и тела, пониженная
пигментация кожи,
волос, глаз, микроцефалия,
умственная отсталость
	Галактоземия		Отставание психомоторного
развития,катаракта,
гепатомегалия
	СМ2 -ганглиозидоз,	15q23-q24	Задержка психомотор-
тип 1 (Тея-Сакса)	ного развития, симптом
	вишневой косточки.
на глазном дне, децереб-
рационная ригидность
	Тирозинемия	Острая форма	Отставание в психомоторном-
15q23-25	развитии, рвота,летальный
Хроническая	Симптомы рахита
форма 16q22
	Фруктоземия		Анорексия, рвота,
(фруктозы	гепатомегалия, гипогликемия,
непереносимость	отвращениек пище,
Наследственная)
	Гомоцистинурия		Марфаноидный фенотип,
подвывих хрусталика, миопия,
умственная отсталость
	Гистидинемия	12q22-q23	Умеренное отставание в
психическом развитии,
моторная алалия,нарушения
эмоционально-волевой сферы
и поведения
			Задержка психомоторного-
	развития, роста, помутнение
роговицы, черепно- лицевые
дисморфии
			Ожирение, гипогона-
Барде- Бидля	дизм, умственная
отсталость, полидактилия,
Пигментный ретинит
			Акроцефалия, синдактилии,
Карпентера	телекант, эпикант,плоская
(акроцефалосин-	переносица, большие щеки,
дактилия)	ожирение,умственная
отсталость

Практически у всех больных, страдающих патологией с аутосомно-доминантным типом наследования, отмечается нарушение репродуктивной функции, а иногда и стерильность, что может быть связано как с биологическими, так и социальными факторами. Так, новыми мутациями обусловлено 80-90% всех случаев ахондроплазии, 30-50% случаев нейрофиброматоза-1. Исключением из этого правила являются болезни с поздним началом, когда к началу болезни деторождение уже закончено. Для родителей ребенка с новой мутацией, возникшей в половой клетке одного из них, повторный риск рождения больного ребенка не превышает популяционный, а для самого ребенка равен 50% . Вероятность возникновения доминантной мутации в половой клетке у пожилых отцов выше, чем у молодых.

Для распознавания аутосомно-доминантного типа наследования наиболее важными являются следующие признаки:

Признак (болезнь) проявляется в каждом поколении без пропусков (вертикальный тип наследования), исключая случаи неполной пенетрантности (проявляемости) гена;

Любой ребенок больного с аутосомно-доминантным заболеванием имеет 50% -ный риск унаследовать это заболевание от родителей (в случае полной пенетрантности);

Непораженные члены семьи (для заболеваний со 100% -ной пенетрантностью) не могут иметь больных детей;

Встречаемость и передача аутосомно- доминантных заболеваний не связана с полом, т.е. лица мужского и женского пола поражаются одинаково часто.

Основной особенностью рецессивного гена является то, что он проявляет свое действие только в гомозиготном состоянии. Поэтому в гетерозиготном состоянии он может существовать во многих поколениях, никак не проявляясь фенотипически. В результате, первый больной рецессивной болезнью появляется через многие поколения после возникновения мутации.

Аутосомно-рецессивное наследование имеет следующие отличительные черты:

1. У здоровых родителей рождаются больные дети. Наиболее частый тип браков – это брак между гетерозигтными носителями (Аа х Аа), когда оба родителя здоровы, но у них могут рождаться дети с гомозиготным генотипом;

2. У больного родителя рождаются здоровые дети. При вступлении в брак больного рецессивной болезнью со здоровым (тип брака, обычно – АА х аа) все дети будут здоровы;

3. Болеют, в основном, сибсы (братья, сёстры), а не родители–дети, как при доминантном типе наследования;

4. Отмечается высокая частота кровно-родственных браков;

5. Все дети больных родителей являются гетерозиготными носителями патологического гена;

6. Одинаково часто болеют мужчины и женщины;

7. У гетерозиготных носителей соотношение больных и здоровых детей 1: 3. Вероятность рождения больного ребёнка равна 25% для каждого последующего ребёнка.

Родословная с аутосомно-рецессивным типом наследования

Как и при доминантном типе наследования, это соотношение применимо к семьям с большим количеством детей или к сумме детей из многих семей с одной и той же рецессивной болезнью. Частота возникновения аутосомно-рецессивного заболевания находится в прямой зависимости от степени распространения мутантного гена. Обычно повышается частота рецессивных наследственных заболеваний в изолятах и популяциях, где существует высокий процент кровно-родственных браков.

Тип наследования называется рецессивным, когда гетерозигота фенотипически не отличается от нормальной гомозиготы. Однако во многих случаях с помощью специальных методов между ними можно обнаружить слабые различия (разд. 4.2.2.8). В отличие от доминантного наследования, при котором почти все пораженные потомки происходят от браков гетерозигот со здоровыми гомозиготами, большинство браков, наблюдаемых при рецессивных заболеваниях, происходит между фенотипически нормальными гетерозиготами. В потомстве такого брака генотипы АА, Аа и аа будут представлены в отношении 1:2:1 и вероятность

3. Формальная генетика человека 159

того, что ребенок окажется пораженным, составит 25%. Столетие назад, когда Гэррод наблюдал описанные им случаи алкаптонурии (разд. 1.5), «семейный» характер рецессивных заболеваний можно было легко распознавать благодаря большому размеру семей. Сегодня, однако, в индустриальных обществах преобладают двухдетные семьи. Это означает, что больной рецессивным заболеванием очень часто оказывается единственным пораженным в своей семье. И вместе с тем генетический риск для любого последующего ребенка в таких семьях все равно составит 25%. Это важно с точки зрения генетического консультирования.

Пигментная ксеродерма (27870)-одно из рецессивных заболеваний, привлекшее недавно внимание молекулярных биологов. Патология обусловлена неспособностью клеток больного репарировать повреждения ДНК, вызванные ультрафиолетовым излучением. В результате развивается эритема, особенно на лице, с последующей атрофией и телеангиэктазиями. Наконец, развивается рак кожи, который в отсутствие лечения приводит к летальному исходу. На рис. 3.9 представлена типичная родословная, в которой родители являются двоюродными сибсами. Степень кровного родства среди родителей, больных редким рецессивным заболеванием, обычно значительно выше среднего уровня в популяции. Как правило, родители наследуют этот ген от общего предка (разд. 6.3.1). Во времена Гэррода это служило мощным инструментом распознавания редких рецессивных заболеваний. Так, из десяти семей алкаптонуриков в шести родители оказались двоюродными сибсами (разд. 1.5). Сегодня, однако, в большинстве индустриальных стран уровень кровного родства заметно снизился. Следовательно, даже если уровень кровного родства в семьях с пораженным ребенком значительно превышает средний для популяции, это не означает, что при ограниченном количестве изучаемых семей исследуемая выборка обязательно будет содержать кровнородственный брак. Снижение числа родственных браков и уменьшение размера семьи делают все более трудным надежное распознавание аутосомнорецессивного типа наследования. К счастью, теперь мы уже не зависим всецело от формальной генетики. Если заболевание редкое, и в особенности если у ребенка обнаруживаются симптомы врожденного нарушения метаболизма и при этом можно установить дефект какого-либо фермента, то рецессивный тип наследования весьма вероятен (конечно, если доказательства противоположного предположения отсутствуют). Об этом необходимо помнить при проведении генетического консультирования.

Как правило, подавляющее большинство больных аутосомно-рецессивными забо-

160 3. Формальная генетика человека

леваниями-это дети двух гетерозигот. При рецессивном наследовании редкие браки двух гомозигот с одной и той же аномалией практически всегда приводят к однозначному результату: если оба родителя гомозиготны по одному и тому же рецессивному гену, то в их браке рождаются исключительно пораженные дети. О ряде таких примеров сообщалось при альбинизме (20310, 20320). С другой стороны, в некоторых браках между альбиносами рождались дети с нормальной пигментацией . Если эти дети не являются внебрачными, то можно сделать вывод, что родители гомозиготны по разным «альбино» мутациям, т.е. у человека должны существовать по крайней мере два локуса альбинизма. Вот так методами формальной генетики доказывается генетическая гетерогенность заболеваний с одинаковым аутосомно-рецессивным типом наследования и одинаковым (или сходным) фенотипом. В случае альбинизма генетическая гетерогенность в настоящее время доказана биохимически . Генетическая гетерогенность была выявлена и для глухонемоты (рис. 3.10). Известно, что глухоту могут вызывать и средовые причины. Примечательно поэтому, что в показанной на рисунке родословной оба супруга имеют пораженных сибсов и оба родителя происходят из кровнородственных браков. Генетическая гетерогенность этого заболевания подтверждена сейчас многими методами (приложение 3).

Псевдодоминирование при аутосомно-рецессивном наследовании. В популяции, хотя и довольно редко, встречаются браки гетерозигот и пораженных гомозигот. В таком браке среди детей ожидается сегрегационное отношение 1:1. Поскольку отношение 1:1 характерно и при доминантном наследовании, то эта ситуация называется «псевдодоминированием». К счастью, браки между гетерозиготами и пораженными гомозиготами редки.

Приведем такой пример. С тех пор как Гэррод открыл алкаптонурию (20350) (разд. 1.5), во всех семьях подтверждался аутосомно-рецессивный тип ее наследования. Это продолжалось до 1956 г., когда неожиданно для всех была описана семья с фенотипически сходной, но явно доминантной формой (рис. 3.11). Несколько лет спустя авторы отказались от такого заключения: дальнейшие семейные исследования обнаружили типичную рецессивную алкаптонурию. Эффект псевдодоминирования создавали некоторые браки между родственниками (гомозиготы х гетерозиготы). Если индивид, страдающий рецессивным заболеванием, вступает в брак с нормальной гомозиготой, то все дети будут гетерозиготными и, следовательно, фенотипически нормальными. Когда мы научимся успешно лечить рецессивные заболевания, количество браков пораженных, но вылеченных гомозигот будет возрастать.

Экспрессивность, как правило, более однородна внутри семьи при рецессивных, нежели при доминантных заболеваниях. Неполная пенетрантность, по-видимому, довольно редкое явление. Однако межсемейная изменчивость может быть существенной.

Компаунды. При использовании тонких методов биохимического анализа обнаружилось, что аллели одного гена нередко различаются. Следовательно, если мы опреде-

3. Формальная генетика человека 161

ляем гомозиготность как совпадение по специфической нуклеотидной замене внутри определенного кодона, то многие больные рецессивными заболеваниями являются, вероятно, не гомозиготами, а составными гетерозиготами («компаундами»). Как мы увидим в разд. 4.3, при некоторых гемоглобинопатиях гомозиготность по ряду аллелей действительно связана с нуклеотидными заменами. Однако, исходя из современного уровня наших знаний, для большинства рецессивных заболеваний это определение еще нельзя рекомендовать в качестве наиболее общего (рис. 3.12). Как правило, мы даже не знаем, относится ли наша современная терминология к единичным генам или к собственно хромосомным перестройкам, которые пока еще просто не выявляются стандартными методами. По мере внедрения новых молекулярных методов (разд. 2.3) общепринятая терминология будет быстро меняться. Важно помнить, что определения меняются по мере углубления наших знаний о механизмах, лежащих в основе изучаемых явлений.

Можно быть почти уверенным в том, что пораженная гомозигота наследует две копии одной и той же мутации, если обе эти копии имеют общее происхождение, например, если родители пораженного ребенка – двоюродные брат и сестра, и к тому же заболевание очень редкое. Когда речь идет об относительно широко распространенных заболеваниях, таких, как кистозный

162 3. Формальная генетика человека

фиброз поджелудочной железы, две одинаковые мутации могут иметь разное происхождение. Другим источником идентичности по происхождению являются изоляты, в которых единичная мутация, привнесенная одним индивидом, со временем становится частой. Примером может служить кожная болезнь, называемая «Mal de Meleda», встречающаяся на острове Млет в Югославии (разд. 6.4.2).

Что будем делать с полученным материалом:

Если этот материал оказался полезным ля Вас, Вы можете сохранить его на свою страничку в социальных сетях:

Твитнуть

Все темы данного раздела:

Фогель Ф., Мотульски А.
Ф74 Генетика человека: В 3-х т. Т. 1: Пер. с англ.-М.: Мир, 1989.-312 с, ил. ISBN 5-03-000287-1 Книга двух известных генетиков из ФРГ и США является фундаментальным учебником по г

История генетики человека
История генетики человека представляет особый интерес, поскольку концепции этой науки часто оказывали влияние на социальные и политические события. В то же время развитие генетики ч

Ученые до Менделя и Гальтона
Литература средневековья содержит не много упоминаний о наследственности. Анализ природных явлений привел к созданию современной науки и возникновению нового взгляда на человека. Эмпиричес

Прикладные исследования применительно к человеку: «врожденные ошибки метаболизма» по Гэрроду
Вэтом историографическом введении будет описан только первый шаг в развитии таких исследований: статья Гэррода (Garrod, 1902) «Распространенность алкаптонурии: изучение химических особенносте

Видимые носители генетической информации: первые исследования хромосом
И биометрический анализ Гальтона, и опыты Менделя по скрещиванию основывались 1 Доклад Комитету по вопросам эволюции Королевского общества (1902 г.) &nb

Группы крови АВО
АВО-система групп крови была открыта Ландштейнером в 1900 г. . В 1911 г. ван Дунгерн и Гиршфельд подтвердили, что группы крови наследуются. Эти факты доказали применимость законов Мендел

Закон Харди-Вайнберга
Английский математик Харди и немецкий врач Вайнберг примерно одновременно в (1908 г.) доказали основополагающую теорему популяционной генетики, которая объясняет, почему от поколения к

Достижения генетики человека в период 1910-1930 гг
В период 1910-1930 гг. в генетике человека не было сделано новых фундаментальных открытий. Основная часть представлений классической генетики (таких, как сцепление, нерасхождение, скорость мутацион

Генетика человека, евгеника и политика
1.8.1. Великобритания и США Первое десятилетие нашего века ознаменовалось развитием евгеники в Европе и Соединенных Штатах Америки. На многих уче

Генетика поведения человека
Как на Востоке, так и на Западе продолжаются ожесточенные дискуссии о роли генетических факторов в детерминации поведения человека, его интеллекта и личностных особенностей. Некоторые ученые отрица

Генетическая эпидемиология
В 40-50-е гг. существовало несколько институтов, занимавшихся пионерскими исследованиями в области эпидемиологии генетических заболеваний. Институт Кемпа в Копенгагене, отделы Нила в Энн Арборе, шт

Биохимические методы
После второй мировой войны благодаря появлению биохимических и цитологических методов произошло быстрое возрождение генетики человека. Генетика человека, которой в основном занимались ученые, испол

Индивидуальные биохимические различия
Изучение вариантов фермента глюкозо-6фосфат-дегидрогеназы (G6PD) помогло развить представления о значительной мутационной изменчивости. Наличие индивидуальных биохимических особенностей объясняет р

Цитогенетика, генетика соматических клеток, пренатальная диагностика
Совершенствование цитогенетических методов сделало возможным их применение для изучения многих типов врожденных аномалий и интерсексов. Было показано, что возникновение специфической формы рака, хр

Методы исследования ДНК в медицинской генетике
Достижения молекулярной генетики и развитие методов исследования ДНК быстро нашли применение для решения практических задач медицинской генетики. Поскольку наиболее существенные успехи в изучении г

Нерешенные проблемы
Генетика человека большинством своих достижений обязана тому, что она опиралась на законы Менделя и использовала методы, разработанные в различных областях биологии. Такие важные проблемы, как регу

Цитогенетика человека – запоздалое, но счастливое рождение
Хромосомная теория менделевского наследования была сформулирована в 1902 г. Саттоном и Бовери. В том же году Гэррод, установив аутосомно-рецессивный тип наследования алкаптонурии и обсуждая в связи

История развития цитогенетики человека
Первые наблюдения митотических хромосом человека . Можно сказать, что исследования по цитогенетике человека начались с работ Арнольда (1879) и Флемминга (1882) , которые впер

Нормальный кариотип человека в метафазе митоза
Стандартное окрашивание. Хромосомы располагаются и нумеруются в зависимости от их длины. Согласно Денверской классификации, предложено нумеровать пары хромосом от 1 до 23 (1960). Патау (1960

Синдромы, связанные с аномалиями числа хромосом
Механизмы, лежащие в основе геномных мутаций (аномалии числа хромосом). Аномалии числа хромосом могут быть вызваны разными причинами: 1. Наиболее важным механизмом является нерасхождение. Хр

Кариотипы и клинические синдромы
Первые наблюдения синдрома Дауна. Как только трисомия 21 была идентифицирована как причина синдрома Дауна, естественно возник вопрос о том, у всех ли больных имеется эта трисомия. Если не у

Сегрегация и пренатальная селекция транслокаций: методологические аспекты
Проблема сегрегации и пренатальной селекции транслокаций служила предметом многих исследований, но результаты их оказались противоречивыми и в конечном счете не позволили дать общую картину. Совсем

Первые наблюдения
Нерасхождение половых хромосом и определение пола у дрозофилы. В 1910 г. Морган впервые детально описал Х-сцепленное наследование и X-Y-тип хромосомного определения пола у Drosophil

Х-хромосо иные анеуплоидии у человека: современное состояние проблемы
Различие между Х-хромосомными и аутосомными анеуплоидиями. Вскоре после первых открытий анеуплоидии по половым хромосомам последовали и друше. Если рассматривать все эти случаи в целом как г

Организация генетического материала в хромосомах человека
Два первых десятилетия современного этапа в изучении хромосом человека прояснили многие аспекты организации генетического материала. Однако мало было конкретной информации о том, как эти знания мог

Уникальная и повторяющаяся ДНК
Избыточность ДНК в геноме человека. Вскоре после того, как генетический код был расшифрован (в начале 60-х гг.), ученые пришли к выводу об избыточности ДНК в эукариотических клетках. По данн

Гетерохроматин
Определение и свойства. Термин «гетерохроматин» был предложен Хейтцем (Heitz, 1928) . Он писал: «У P. (Pellia)epiphylla (мох) некоторые участки пяти из девяти хромосом ведут себя

Интеграция хроматиновых волокон в хромосомную структуру
Интерфаза. Интерфазная хромосома представляет собой элементарную фибриллу, состоящую из нуклеосом, соединенных линкерами. Эта фибрилла пронизывает не все ядро, а лишь определенные его област

Интегральная модель структуры хромосомы
Эти данные вместе с результатами молекулярно-биологических исследований (см. ниже) позволяют сформулировать интегральную модель хромосомы: она состоит из единственной двойной спирали ДНК, объединен

Генетический код
Одним из важнейших достижений 60-х гг., ознаменовавшим возникновение новой генетики, было открытие генетического кода. Благодаря использованию синтетических тринуклеотидов удалось показать, что каж

Анализ гена человека
β-глобиновый ген. Молекула гемоглобина, а также клинические и биохимические последствия ее изменений будут детально описаны в разделе 4.3. Гемоглобин взрослого человека НbАХ

Рестрикционные эндонуклеазы
Первые наблюдения. Заражая фагом X различные штаммы Е. coli, Арбер обнаружил, что ДНК этого фага при пассаже через бактерию разрезается и теряет свою инфекционность. Оказ

Гибридизация нуклеиновых кислот
Принцип. В разд. 2.3.1.1 мы уже упоминали метод идентификации ДНК-повторов, основанный на разделении двойных цепей при повышении температуры и их реассоциации при быстром снижении температур

Сортировка хромосом при помощи цитофлуорометрии
Зачем нужны сортировка хромосом и препараты отдельных хромосом? Сортировка хромосом методом цитофлуорометрии используется в двух разных целях: 1) для идентификации и количественного анализа

Анализ β-глобинового гена и обобщение опыта исследования одного гена
β-глобиновый ген. Разд. 2.3.2.1 начинался с анализа структуры β-глобинового гена, которая была раскрыта благодаря использованию новых методов и подходов. Наиболее важные из них опи

Структура гена фактора VIII (антигемофилический фактор)
Антигемофшшческий фактор (фактор VIII). Гемофилия А - «классическая» наследственная болезнь с Х-сцепленным типом наследования (разд. 3.1.4). Анализ процесса свертывания крови позволил в 50-х

Семейства генов
Примеры семейства генов. Под семейством генов мы понимаем группу функционально родственных генов, имеющих сходную структуру и общее происхождение. Ярким примером генного семейства являются д

Динамичность генома
Методы новой генетики расширили наши знания о структуре генетического материала. Представление о хромосоме как о нитке с бусинами-генами соответствует реальным фактам теперь еще в меньшей степени,

Геном митохондрий
Структура и функция митохондрий. Митохондрии - это цитоплазматические органеллы. Их количество и форма варьируют в зависимости от функции клетки. Например, у млекопитающих в клетках печени и

Новая генетика и концепция гена
Молекулярная цumoгенетика. Методы новой генетики важны не только для изучения структуры генов, они оказывают все возрастающее влияние на эффективность цитогенетической диагностики. Например,

Кодоминантный тип наследования
Первые случаи кодоминирования у человека были обнаружены при изучении наследования групп крови, например, системы MN (табл. 3.1). С развитием методов генетического анализа на уровне белков было отк

Аутосомно-доминантиый тип наследования
Первое описание родословной с аутосомно-доминантным наследованием аномалии у человека дано в 1905 г. Фараби . В учебниках это заболевание обычно называют брахидактилией (короткопалость), но из

Х-сцепленные типы наследования
У человека каждый брак можно рассматривать как менделевский бэккросс (возвратное скрещивание) в отношении Х- и Y-xpoмосомы: Отцовские гам

Родословные, не соответствующие простым типам наследования
Время от времени публикуются сообщения о родословных, которые трудно согласовать с каким-либо простым типом наследования. Нередко причины этого связаны с ошибками регистрации или документации. Но е

Гены-модификаторы
До сих пор мы рассматривали только моногенно контролируемые признаки. Однако на фенотипическое проявление одного гена обычно влияют другие гены. Эксперименты на животных, особенно на млекопитающих,

Количество известных заболеваний человека с простым типом наследования
Многие годы Мак-Кьюсик собирает и документирует заболевания человека с простым типом наследования. Табл. 3.3 основана на шестом издании его книги с более поздними дополнениями. Со времени опу

Формулировка и вывод закона
До сих пор применение законов Менделя к наследованию признаков у человека мы рассматривали с точки зрения изучения отдельных семей. Каковы, однако, следствия из этих законов для генетической структ

Соотношения Харди-Вайнберга доказывают генетическую основу групп крови системы АВО
Множественный аллелизм. До сих пор мы рассматривали в каждом локусе только два разных аллеля. Однако часто встречаются ситуации когда локус может быть представлен более чем двумя аллелями. П

Генные частоты
Одна пара генов - два фенотипа. Редкие аутосомно-рецессивные заболевания контролируются только одной парой генов, и обычно известны только два фенотипа: гетерозиготы либо не идентифицируются

Сегрегационные отношения как вероятности
В ходе мейоза при отсутствии каких-либо нарушений различные гаметы образуются в точно таких относительных пропорциях, какие ожидаются из законов Менделя. Из диплоидного гетерозиготного сперматоцита

Простые вероятностные проблемы в генетике человека
Независимые события и прогноз при медико-генетическом консультировании. Врач, давший ошибочный прогноз супружеской паре с двумя детьми-альбиносами, не принял в расчет, что зачатия каждого из

Тестирование сегрегационных отношений в отсутствие смещений, связанных с регистрацией: ко доминантное наследование
За исключением предельных случаев, вычисление точных вероятностей семей или групп семей определенного типа обычно не практикуется. Следовательно, применяемые статистические методы либо основываются

Тестирование сегрегационных отношений: редкие признаки
Основные типы смещений. Если изучаемый признак редкий, то обычно семьи не регистрируют случайно, а начинают с «пробанда», т. е. индивида с данным признаком. Это приводит к смещениям вслед

Заболевания со сложным типом наследования
Обсуждавшиеся до сих пор методы применялись в основном при анализе признаков, наследующихся в соответствии с простыми менделевскими правилами. Однако для многих заболеваний, особенно для широко рас

Сцепление: локализация генов на хромосомах
Гены расположены в хромосомах в линейном порядке. Отсюда следует, что, во-первых, гены, локализованные в одной хромосоме, передаются совместно, а во-вторых, сегрегация сцепленных генов не является

Анализ сцепления у человека: гибридизация клеток и ДНК-технология
Слияние клеток: первые наблюдения. История открытия этого феномена описана Харрисом . Еще в 1838 г. Мюллер наблюдал двухъядерные клетки в опухолях, впоследствии Робин обнаружил их

Некоторые особенности генетической карты человека
Типы генных кластеров. При поверхностном знакомстве с генетической картой человека может возникнуть впечатление, что большинство локусов распределены в значительной мере случайно. Однако име

Почему существуют кластеры генов?
Генные кластеры - результат эволюционного процесса. В некоторых случаях кластеризация генов отражает историю эволюционного развития. Допустим, на ранних этапах эволюции существовал один локу

Группы крови: Rh-комплекс, неравновесие по сцеплению
История. В 1939 г. Левин и Стетсон исследовали сыворотку крови женщины, которая родила мертвый плод и в анамнезе которой имело место переливание крови мужа, совместимой по АВО группе.

Генетическая детерминация мимикрии у бабочек
Отметим сразу, что знакомство с этим разделом не обязательно для понимания принципов генетики человека. Ложная предупредительная окраска . В процессе эволюции у некоторых живот

Гены Х-хромосомы человека, имеющие родственные функции
В ходе эволюции млекопитающих Х-хромосома в отличие от аутосом оставалась относительно неизменной. Существует несколько фактов, указывающих на гомологию Х-хромосом разных видов . Важная особен

Неравный кроссинговер
Открытие неравного кроссинговера. В первые годы работы с дрозофилой некоторые авторы обратили внимание на то, что мутация Bar (Х-сцепленный доминантный признак) иногда ревертировала к

Уровни генетического анализа
Теория наследственности, созданная Менделем на основании опытов по скрещиванию гороха (разд. 1.4), претерпела в своем развитии несколько этапов. По современным представлениям ген - это фрагмент дву

Генный уровень
Конечная цель генетического анализа - выявить различия на уровне ДНК, т. е. идентифицировать мутантный сайт. Последовательность нуклеотидов в ДНК содержит информацию для последовательности аминокис

Анализ продукта гена: биохимический уровень
В этом случае идентифицировать мутантный сайт внутри гена невозможно, можно только идентифицировать ген, в котором произошла мутация. Для этого существует несколько способов. 1. Специфичес

Качественный феногенетический анализ: простые типы наследования
В данном случае выводы основаны на анализе фенотипических различий, отдаленных от первичного действия генов. Тем не менее иногда соответствие генотипа и фенотипа 232 3. Формальная ген

Генетический анализ на уровне количественного фенотипа – биометрический уровень
Аддитивная модель. Во многих случаях фенотипическая изменчивость настолько сложна, что эффекты отдельных мутаций уже нельзя идентифицировать и приходится мириться с генетическими выводами (о

Концепция наследуемости
Концепция наследуемости широко применяется в количественной генетике. Градации изучаемого признака, выраженные в метрических единицах, могут быть названы «значениями». Значение, измеренное у

Количественная генетика; концепции Менделя и Гальтона
Как связаны между собой две концепции, на которых основывается генетика человека? Представление о гене возникло на основе экспериментов Менделя (разд. 1.4), концепция Гальтона опирается на корреляц

Описание модели: эксперименты на животных
В предшествующем разделе генетический анализ количественного признака на биометрическом уровне обсуждался в отношении нормальных признаков с унимодальным и почти нормальным распределением в популяц

Простая теоретическая модель
Напомним модель, описанную в разд. 3.6.1: две пары аллелей с равными и аддитивными вкладами и частотами р1 = р2 = q1 = q2

Качественные (или полуколичественные) критерии мультифакториального наследования
Можно сформулировать четыре таких критерия. 1. Близнецовый критерий: если конкордантность монозиготных (МЗ) близнецов вчетверо выше, чем конкордантность дизиготных (ДЗ) близнецов, то мульт

Какой вывод следует сделать, если статистический анализ не дает четкого ответа?
Выше уже указывалось, что совместимость полученных данных с генетической моделью еще не означает, что эта модель истинная. Совершенно разные модели могут одинаково хорошо соответствовать од-

Индуцированные радиацией доминантные мутации у мыши: мутации главных генов, не выявленные у человека
Экспериментальная работа с млекопитающими, физиология развития которых ближе всего к человеку, показывает, как действие главного гена может быть скрыто за фенотипической изменчивостью организма. Та

Как анализировать мулыпифакториальный признак, если отдельные формы с простыми типами наследования выделить нельзя?
Сложный функциональный дефект вызывается комбинацией малых нарушений. Как упоминалось выше, аддитивно-полигенная модель, используемая для анализа мультифакториального наследования, является слишком

Новая стратегия исследований
Чтобы глубже проникнуть в механизмы мультифакториального наследования, необходимо изменить стратегию исследований. Если прямой путь от фенотипа к генотипу не дает положительных результатов,

Система АВО
Вскоре после открытия групп крови АВО были высказаны предположения об ассоциации этих антигенов с определенными заболеваниями. Первый этап исследований подобного рода достиг своей кульминации в 20-

Kell-система
Мутации системы Kell, акантоцитоз и хронический грануломатоз. Помимо ассоциаций ряда заболеваний с распространенными группами крови известны некоторые примеры наследственных аномалий, связан

Концепция: природа - воспитание. Близнецовый метод
При обсуждении методов количественной генетики часто ссылаются на близнецовые данные, используемые для количественной оценки степени генетической детерминации отдельных признаков. Действительно, бл

Исторические замечания
Открытие близнецового метода обычно приписывают Гальтону (1876) , который, следуя Шекспиру (осознанно или неосознанно), ввел альтернативные понятия «природа» и «воспитание». (В пьесе «Буря» Пр

Исходная концепция
В основе близнецового метода лежит тот факт, что МЗ близнецы развиваются из одной зиготы. Отсюда следует, что генетически они должны быть идентичными. (Группу генетически идентичных особей называют

Биология близнецовости
Дизиготные близнецы. Большинство млекопитающих (грызуны, хищники, некоторые копытные) имеет многочисленный помет. Во время овуляции яичники выделяют одновременно несколько яйцеклеток, каждая

Ограничения близнецового метода
Систематические различия между близнецами и неблизнецами. Цель близнецовых исследований заключается в получении результатов, применимых не только к близнецам, но и ко всей популяции. В любом

Применение близнецового метода для анализа альтернативных признаков
В этой области близнецовый метод может служить достижению трех целей. 1. Различия в конкордантности между МЗ и ДЗ близнецами можно использовать для оценки значимости генетической изменчиво

Близнецовые исследования других широко распространенных заболеваний
В табл. 3.31 приведен перечень заболеваний, для которых с помощью близнецового Таблица 3.31.Выборки близнецов с мультифакториальными (исключая психические) заболеваниями.

Близнецовый метод в изучении признаков с непрерывным распределением
В какой степени изменчивость признака в популяции детерминирована генетическими факторами? Чтобы ответить на этот вопрос, признак нужно уметь измерить. Это может показаться самоочевидным, однако в

Значения оценок наследуемости: данные по росту
Высокая наследуемость показана для роста. Это означает, что изменчивость условий среды, в которой обитает популяция изучаемых близнецов, оказывает 3. Формальная генетика человека 289

Биологические и патофизиологические подходы к генетической этиологии широко распространенных заболеваний
Анализ гетерогенности. Идентификация моногенных форм. Часто возникает необходимость обосновать с помощью соответствующих клинических, лабораторных и генетических методов выделение в пределах

Моногенное наследование - наследование одного признака. Может быть доминантным и рецессивным, аутосомным или сцепленным с половыми хромосомами, ядерным или митохондриальным. В результате возможны следующие варианты моногенного наследования:

• аутомосный доминантный;
• аутосомный рецессивный;
• Х-сцепленный доминантный;
• Х-сцепленый рецессивный;
• У-сцепленный;
• митохондрильный

Рассмотрим каждый из них подробнее.

I. Доминантное наследование - имеет место, когда признак кодируется доминантным геном. Ген считается доминантным, если кодируемый им признак проявляется фенотипически в присутствии противоположного гена. Доминантные гены обычно обозначаются заглавными буквами алфавита. Генетически возможно два варианта доминирования - гомозиготное и гетерозиготное. Гомозиготное доминирование (АА) - когда на обеих хромосомах в паре находится доминантный ген А. Особь, имеющая такой генотип, передаст данный признак всем своим потомкам (независимо от генотипа второго родителя). Гетерозиготное доминирование (Аа), когда на одной хромосоме находится доминантный ген А, а на другой - рецессивный ген а. Особь, имеющая такой кариотип, половине своих потомком передаст доминантный ген А, а другой половине - рецессивный ген а. Фенотип потомков в значительной степени будет определятся генами второго родителя.

Примером доминантного наследования является наследование заболевания хорея Гентингтона. Хорея Гентингтона - дегенеративное заболевание нервных клеток в базальных структурах переднего мозга. Оно проявляется прогрессирующей забывчивостью, слабоумием и появлением непроизвольных движений. Заболевание проявляется в зрелом возрасте (45-60 лет). Кстати, это особенность доминантных наследственных заболеваний: они обычно проявляются только в зрелом возрасте, когда больной уже успел оставить потомство. Если бы заболевание начиналось раньше, шансы оставить потомство были бы невелики и болезнь постепенно бы исчезла вследствие естественного отбора. Способ лечения неизвестен. Частота встречаемости 1 на 20000.

При изучении родственников больных выяснилось, что заболевание может быть прослежено в семьях пациентов на много поколений назад и что у каждого заболевшего хотя бы один из родителей также страдал этим заболеванием. Чаще всего больной является гетерозиготным (Аа), поэтому он передаст ген болезни только половине своих детей, чтобы они передали их половине своих и т.д.

Ещё одним примером доминантного моногенного наследования может служить брахидактилия (короткопалость). Анализ семейных форм проявления данного признака свидетельствуют именно о доминантной форме наследования (рис. 3.1).

Рисунок 3.1.

II. Рецессивное наследование. При рецессивном наследовании признак кодируется рецессивным геном. Рецессивным ген считается, если признак, который он кодирует, не проявляется в присутствии противоположного гена. Рецессивные признаки обозначаются маленькими буквами. Возможны два варианта существования данного гена в геноме. Гетерозиготный (Аа) - в этом случае ген находится на одной из хромосом, а на второй - доминантный ген, в данном случае возникает явление носительства, когда ген в клетке есть, а признак фенотипически не проявляется. Гомозиготный (аа) - в этом случае на обеих хромосомах находятся рецессивные гены. Только в данном случае признак будет проявляться фенотипически.

Особенности рецессивного наследования:

• 1. Признак проявляется только у рецессивных гомозиготных особей, при генотипе (аа).
• 2. Возможно явление носительства, когда ген (а) в геноме есть, а признак фенотипически никак не проявляется. Это возможно у гетерозиготных форм, имеющих, наряду с рецессивных геном, на второй хромосоме ген доминантный (Аа).
• 3. Ген может передаваться через поколения, "от дедов к внукам". Ген может передаваться через много поколений в виде носительства, а потом проявится неожиданно у очередного потомка (рис. 3.2).

Рисунок 3.2.

Примером хорошо изученного рецессивного наследования является болезнь фенилкетонурия. Это заболевание развивается вследствие избытка в организме аминокислоты - фенилаланина. Избыток фенилаланина приводит к формированию умственной отсталости. Частота встречаемости 1: 10000. При изучении этого заболевания генеалогическим путём выяснилось, что больные чаще всего имеют здоровых родителей. Но зато такие больные обычно встречаются в семьях, в которых родители являются кровными родственниками. Кроме этого, в семьях подобных больных заболевание может встречаться у дальних кровных родственников или у далёких предков.

Родители таких больных являются носителями гена фенилкетонурии. Кровные родственники очень часто оказываются носителями рецессивных генов какого-нибудь заболевания. Кстати, частота носительства гена фенилкетонурии не так уж низка: 1 из 50 человек является носителем этого гена. Если близкие родственники вступят в брак и они были носителями этого гена, вероятность рождения больного ребёнка увеличится.

Примером рецессивного наследования может служить также наследование резус-фактора. Остановимся на этом моменте подробнее.

К менделеевскому наследованию по доминантному-рецессивному типу относится и наследование резус-фактора крови. Ген, кодирующий резус-фактор Б (КЬ), является доминантным, аллельный ему ген с1 - рецессивным (резус-положительные люди могут иметь генотип ББ или БсС, резус-отрицательные - только генотип <С<С). Человек получает от каждого из родителей по 1 гену - Б или <С, и у него возможны, таким образом, 3 варианта генотипа - ББ, БсС или <С<С. В первых двух случаях (ББ и БсС) анализ крови на резус-фактор даст положительный результат. Только при генотипе <С<С человек будет иметь резус-отрицательную кровь.

Рассмотрим некоторые варианты сочетания генов, определяющих наличие резус-фактора, у родителей и ребёнка:

• 1) отец резус-позитивный (гомозигота, генотип ББ), у матери резус-отрицательный (генотип
• 2) отец резус-позитивный (гетерозигота, генотип БсС), мать резус-отрицательная (генотип
• 3) отец и мать гетерозиготы по данному гену (БсС), оба резус-позитивны. В этом случае возможно (с вероятностью около 25%) рождение ребёнка с отрицательным резусом.

Резус-конфликт - это гуморальный иммунный ответ резус-отрицательной матери на эритроцитарные антигены резус-положительного плода, при котором образуются антирезусные антитела. Эти антитела вызывают распад красных кровяных телец (эритроцитов), что приводит к гемолитической желтухе новорождённых.

У плода могут быть выявлены увеличение печени, селезёнки и сердца, наблюдается анемия, в более тяжёлых случаях - эритробластоз, желтуха. В наиболее тяжёлых случаях развиваются водянка плода и отёчный синдром новорождённых, что может привести к мертворождению или смерти новорождённого.

Как правило, во время беременности кровь плода не попадает в кровоток матери. Поэтому во время первой беременности у матери не вырабатываются антитела к антигену Б, и ребёнок остаётся здоровым. Однако при родах чаще всего происходит смешение крови матери и ребёнка, отчего мать становится восприимчивой к резус-антигену и образует против него антитела. Выработанная иммунная память приводит при следующей беременности к новому и усиленному образованию антител к антигену Б. Последние способны проникать в кровоток ребёнка и связываются с резус-положительными эритроцитами ребёнка. Отягощенные антителами эритроциты разрушаются в селезёнке плода преждевременно. Наступает гемолитическая анемия.

Около 15% процентов населения Европы имеют отрицательный резус-фактор (с№, всегда гомозиготны), 50% - гетерозиготный (Беї) и 35% - гомозиготный (ББ) положительный. Из этого следует, что примерно при каждой десятой беременности мать является резус-отрицательной, а плод - резус-положительным.

Варианты возникновения резус-конфликта:

• Если мать является резус-отрицательной, а отец - гомозиготным резус-положительным, то любой плод будет гетерозиготным резус-положительным.
• Если мать является резус-отрицательной, а отец - гетерозиготным резус-положительным, то плод будет с 50%-ной вероятностью гетерозиготным резус-положительным и с 50%-ной вероятностью - резус-отрицательным.

В африканских и азиатских популяциях, а также среди индейцев Северной Америки отрицательный резус-фактор встречается с частотой около 1% и менее, поэтому резус-конфликт встречается с крайне небольшой частотой.

В подавляющем большинстве случаев резус-конфликт может быть предупреждён путём внутримышечного введения резус-отрицательной матери специальных анти-Б антител (коммерческое название - МюОАМ) в период беременности или в течение 72 часов после родов или любого другого события, которое может привести к сенситизации матери. При введении МюОАМ эритроциты резус-положительного плода, попавшие в организм матери, разрушаются до того, как на них успевает отреагировать её иммунная система. Сами же антитела, введённые при пассивной иммунизации, разрушаются обычно в течение 46 недель.

До внедрения в практику профилактики резус-конфликта введением антирезусных антител женщинам в определённых случаях, 1% всех беременностей протекал с проявлениями антирезусной сенсибилизации, то есть появлением антирезусных антител в крови матери. Сейчас, благодаря своевременной профилактике, резусная сенсибилизация встречается в 10 случаях на 10 000 родов.

III. Неполное доминирование - в этом случае гетерозигота занимает промежуточное положение между доминантной и рецессивной гомозиготой. Например, гиперхолистеринемия. Гомозигота имеет нормальное число рецепторов в клетках печени для усвоения холестерина, гетерозигота - уменьшенное (индивиды умирают в юношеском возрасте), а гомозигота рецессивная - не имеет вообще (умирают при рождении). Ещё пример - прямые (рецессивный), курчавые (доминантный), волнистые волосы.

IV. Кодоминирование - в фенотипе гетерозиготы проявляются два признака. Примером может являться наследование четвёртой группы крови по системе ABO.

В начале прошлого века учёные доказали существование 4 групп крови. Австрийский учёный Карл Ландштайнер, смешивая сыворотку крови одних людей с эритроцитами, взятыми из крови других, обнаружил, что при некоторых сочетаниях эритроцитов и сывороток происходит "склеивание" - слипание эритроцитов и образование сгустков, а при других - нет. Изучая строение красных клеток крови, Ландштайнер обнаружил особые вещества. Он поделил их на две категории - А и В, выделив третью, куда отнес клетки, в которых их не было. Позже его ученики - А. фон Декастелло и А. Штурли - обнаружили эритроциты, содержащие маркеры А- и В-типа одновременно.

В результате исследований возникла система деления по группам крови, которая получила название ABO. Этой системой мы пользуемся до сих пор.

• I (0) - группа крови характеризуется отсутствием антигенов А и В;
• II (А) - устанавливается при наличии антигена А;
• III (В) - антигена В;
• IV(АВ) - антигенов А и В.

Наследование групп крови системы ABO у человека имеет некоторые особенности. Формирование I, II и III групп крови происходит по такому типу взаимодействия аллельных генов, как доминирование. Генотипы, содержащие аллель A в гомозиготном состоянии либо в сочетании с аллелем O определяют формирование у человека второй (А) группы крови - АА или АО. Тот же принцип лежит в основе формирования третьей (В) группы крови - ВВ или ВО. Формирование четвёртой (АВ) группы крови идёт по пути кодоминирования. Аллели A и B, по отдельности формирующие соответственно вторую и третью группу крови, в гетерозиготном состоянии определяют AB (четвёртую) группу крови (табл. 3.1).

Таблица 3.1. Наследование группы крови ребёнком в зависимости от группы крови отца и матери

МАТЬ + ОТЕЦ	ГРУППА КРОВИ РЕБЁНКА: ВОЗМОЖНЫЕ ВАРИАНТЫ (В ПРОЦЕНТАХ)

Открытие групп крови позволило избежать потерь при переливаниях, вызванных несовместимостью крови больных и доноров. Впервые удачные переливания проводились и раньше. Так, в истории медицины XIX века описано удачное переливание крови роженице. Но до конца XX века такие манипуляции были единичны и проводились только в экстренных случаях, порой принося больше вреда, чем пользы. Однако благодаря открытиям австрийских учёных переливания крови стали значительно более безопасной процедурой, позволившей спасти множество жизней.

V. Наследование, сцепленное с полом. Гены могут находиться на половых хромосомах, в этом случае говорят, что они сцеплены с полом. Наследование, сцепленное с полом, имеет некоторые важные особенности. Дело в том, что У-хромосома несет гораздо меньше генов, чем X-хромосома. Это обстоятельство приводит к тому, что для многих генов Х-хромосомы нет соответствующих аллелей на У-хромосоме. В результате если у мужчины на Х-хромосоме оказывается рецессивный аллель, то он проявится в фенотипе. Например, имеется наследственная форма гемофилии - болезни, связанной с нарушением нормальной свёртываемости крови. При этих нарушениях у больного возникают длительные кровотечения даже при незначительном повреждении кровеносных сосудов.

Существуют две формы гемофилии - А и В, и обе определяются рецессивными генами, локализованными в Х-хромосоме. Теоретически возможна гемофилия и у женщины, но такая вероятность очень невысока, так как для этого необходимо вступление в брак больного-гемофилика с женщиной-носительницей гена гемофилии (и даже в этом случае вероятность рождения больной девочки будет только 0,25). Из-за низкой частоты встречаемости гена гемофилии и того, что больные гемофилией часто умирают до брачного возраста, такие случаи практически не отмечаются. Итак, если рецессивный ген сцеплен с X-хромосомой, то он гораздо чаще проявляется в фенотипе у мужчин, чем у женщин.

Самой известной носительницей гемофилии в истории была королева Виктория (рис. 3.3); по-видимому, эта мутация произошла в её генотипе de novo, поскольку в семьях её родителей страдающие гемофилией не зарегистрированы. Гемофилией страдал один из сыновей Виктории (Леопольд, герцог Олбани), а также ряд внуков и правнуков (родившихся от дочерей или внучек), включая российского царевича Алексея Николаевича. По этой причине данное заболевание получило такие названия: "викторианская болезнь" и "царская болезнь". Также иногда в царских фамилиях для сохранения титула допускались браки между близкими родственниками, отчего частота встречаемости гемофилии была выше.

Среди других генов, сцепленных с полом, стоит упомянуть гены, связанные с цветовой слепотой и ихтиозом.

Встречаются и доминантные гены, сцепленные с Х-хромосомой Так, существует наследственная форма рахита, которая не поддаётся лечению витамином D. Многообразие заболеваний, передающихся по данному варианту наследования, приведены в приложении В.

Если гены локализованы в Y-хромосоме, то они должны передаваться только от отцов к сыновьям. В качестве примера такого гена обычно упоминают ген, вызывающий появление пучка волос на внешнем крае уха. Гипертрихоз ушных раковин часто встречается у жителей

Рисунок 3.3.

Индии, Шри-Ланки, Израиля. Недавно сообщалось об обнаружении гена-маркера на У-хромосоме, который сцеплен с геном, ответственным за мужскую гипертонию. Если на хромосоме обнаруживается ген-маркер, то у мужчин систолическое давление выше в среднем на 10 мм ртутного столба.

От наследования, сцепленного с полом, надо отличать наследование, ограниченное полом. В случае наследования, ограниченного полом, гены, определяющие развитие признака, находятся в аутосомах, но на их проявление в фенотипе сильно влияет пол. Например, наследственная предрасположенность к раннему облысению связана с геном, локализованным в аутосоме. Однако его активность сильно зависит от уровня тестостерона (мужской половой гормон). В связи с этим у мужчин этот ген ведёт себя как доминантный, а у женщин - как рецессивный

VI. Митохондриальное наследование.

Митохондриальная ДНК представляет из себя одну кольцевидно-замкнутую хромосому. Закономерности митохондриального наследования:

• Болеют и мужчины, и женщины.
• Больная женщина передаёт признак всем детям независимо от пола.
• Больной мужчина не передаёт признак потомству.
• Скрытого носительства не существует.

Аутосомно-доминантное наследование . Согласно генеалогическому методу, этот тип наследования характеризуется равной вероятностью развития доминантного варианта признака у лиц обоих полов и обязательным проявлением его в каждом поколении одной родословной. В браках доминантных гомозигот (АА) с любым генотипом (АА, Аа, аа) все потомство имеет доминантный вариант признака (в случае 100% пенерантности). В браках между гетерозиготами (Аа Х Аа) при полном доминировании 75% потомков имеют доминантный вариант признака в фенотипе. Наконец, в браках гетерозигот с рецессивными гомозиготами (Аа Х аа) 50% потомства являются носителями доминантного признака. Таким образом, при наличии хотя бы у одного родителя доминантного признака, последний с разной вероятностью проявляется во всех последующих поколениях. Некоторых отклонения возможны при неполной пенетрантности признака, что зависит от генотипа в целом и условий развития организма. По аутосомно-доминантному типу наследуются такие признаки, как карий цвет глаз, курчавые волосы, способность свертывать язык в трубочку, ахондроплазия - недоразвитие трубчатых костей в связи с нарушением их роста в длину, многопалость конечностей - полидактилия.

Для установления аутосомно-доминантного типа наследования пользуются следующими критериями:

· Патологический ген может проявляться как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состояниях.

· Заболевание передается из поколения в поколение, больные есть в каждом поколении и по горизонтали и по вертикали.

· Больной член семьи, имеет больного родителя.

· У здоровых родителей здоровые дети.

· Среди больных встречаются в равной степени и мужчины и женщины.

Примеры заболеваний, наследуемых по этому типу: брахидактилия, полидактилия, синдактилия, близорукость, пельгеровская аномалия нейтрофилов, хорея Гентингтона (непроизвольные подергивания мышц и прогрессирующее слабоумие), ахондроплазия и многие другие.

Аутосомно-рецессивное наследование . Особенности данного типа наследования обусловлены тем, что признак проявляется только у гомозигот (аа). Наследуемые таким образом признаки в равной степени обнаруживаются у мужчин и у женщин, но не в каждом поколении родословной. Нередко рецессивный вариант признака развивается у потомства родителей, которые сами его лишены. Вместе с тем тщательное изучение родословной устанавливают наличие признака в предыдущих поколениях. Такое "проскакивание" признака через поколения характерно для рецессивного наследования. Интересно отметить, что частота появления рецессивного потомства существенно повышается при близкородственных браках. Это объясняется тем, что у родственных организмов более вероятно присутствие в генотипах одинаковых рецессивных аллелей, объединение которых в генотипе потомства дает рецессивный вариант признака в фенотипе. Многие наследственные болезни передаются по рецессивному типу. Поэтому при близкородственных браках чаще появляется болезненное, ослабленное потомство. По аутосомно-рецессивному типу у человека наследуется голубой цвет глаз, гладкие волосы, неспособность свертывать язык в трубочку, нарушение обмена фенилаланина при фенилкетонурии, альбинизм- отсутствие пигмента на коже, радужке и волосах.

Для установления аутосомно-рецессивного типа наследования пользуются следующими критериями:

· Рецессивный ген может проявиться только в гомозиготном состоянии.

· У больных детей родители фенотипически здоровы, но являются гетерозиготными носителями.

· Мужчины и женщины болеют одинаково часто.

· Частота заболевания повышается при кровно-родственных браках.

· Заболевание чаще прослеживается в боковых ветвях родословной (у сибсов)

Примеры заболеваний, наследуемых по этому типу: алькаптонурия, пигментная ксеродерма, фенилкетонурия, альбинизм, некоторые формы глухонемоты и т.д.

Х - сцепленное рецессивное наследование . Рассмотрим данный тип наследования на примере таких заболеваний человека, как гемофилия (нарушение свертываемости крови) и дальтонизм (красно-зеленая слепота). Гены, обуславливающие эти заболевания, расположены в Х - хромосоме и не имеют аллельных генов в У- хромосоме. Для таких признаков характерна большая частота встречаемости их у мужчин и меньшая - у женщин. Например, дальтонизмом страдает около 8 % мужчин и только 0,5% женщин. Кроме того, этот тип наследования отличается перекрестной передачей признака между полами, при этом женский пол чаще бывает носителем рецессивного аллеля без его фенотипического проявления, а у мужчин этот аллель, как правило, появляется через поколение.

Для установления рецессивного, сцепленного с Х-хромосомой типа наследования пользуются следующими критериями:

· Заболевание преимущественно у лиц мужского пола.

· Женщины являются как правило носителями.

· Заболевание прослеживается а боковых линиях- родственников пробанда по материнской линии.

Примеры заболеваний наследуемых по этому типу - гемофилия, синдром Леша-Нейхана (нарушение метаболизма пуринового обмена, проявляющееся неврологическими расстройствами и стремлению к самоповреждению), дальтонизм и т.д.

Х - сцепленное доминантное наследование . Этот тип наследования характеризуется более частым проявлением доминантного варианта признака у женщин, так как они, имея Х - хромосомы, получают соответствующий ген и от отца, и от матери. Мужчины получают этот ген только от матери. Таким путем наследуются некоторые формы рахита.

Для установления доминантного типа наследования, сцепленного с Х-хромосой пользуются следующими критериями:

· Заболевание прослеживается в каждом поколении.

· Болеют как мужчины, так и женщины.

· У больных детей один из родителей обязательно болен.

Примеры заболеваний, наследуемых по этому типу. фолликулярный гиперкератоз (потеря волос на голове, ресниц и бровей), устойчивый к витамину D рахит, пигментный дерматоз (сначала характерны красное уплотнение кожи и сыпь, затем « мраморная» кожа), гипоплазия эмали и т.д.

У - сцепленное наследование . Такое наследование отличается передачей признак из поколения в поколение по мужской линии. При полной пенетрантности гена у всех сыновей развивается соответствующий отцовский признак. Так у человека наследуется признак волосатости ушной раковины, перепонки между пальцами.

Для установления голандрического наследования (сцепленного с У-хромосой) пользуются следующими критериями:

· Передача признака осуществляется от отца к сыну.

· Признаки, наследуются только по мужской линии

Примеры признаков, наследуемых по этому типу: гипертрихоз, перепонки между пальцами, «дикообразность». На основании анализа разрабатывается план лечения и профилактика наследственного заболевания.

Знание типа наследования признака делает возможным прогнозирование вероятности появления потомства с определенным фенотипом. Например, в генотипе человека имеется ген, определяющий образование в организме белка - антигена, известного под названием "резус - фактор". При наличии доминантного аллеля этого гена (Rh) в генотипе в организме образуется резус - фактор. У рецессивных гомозигот по этому гену (rh / rh) резус-фактор не синтезируется. Среди европейцев примерно 86% резус - положительны, а 14% -резус-отрицательны. Таким образом, в браки могут вступать люди с разным по этому гену генотипом, что не всегда безразлично для потомства. Если в брак вступают резус-отрицательная женщина (rhrh) и резус-положительный мужчина (Rhrh или RhRh) , то с вероятностью от 50% до 100% развивается резус-положительный плод. На резус-антиген такого плода, проникающий в конце беременности через плаценту в организм матери, в последнем вырабатываются антитела. При первой беременности это неопасно, так как количество антител невелико. Однако при повторном введении резус-антигена организм матери будет реагировать массовой выработкой антител. Вот почему при повторной беременности резус - отрицательной матери резус - положительным плодом развивается резус - конфликт, при котором страдает плод, так как антитела матери, образуемые в большом количестве к концу беременности, проникают в его кровоток и разрушают его эритроциты. В итоге развивается желтуха новорожденных, которая может привести к гибели ребенка. В данном случае знание закономерностей наследования этого признака у человека и генотипов матери и отца позволяет предвидеть возможность развития резус - конфликта и принять меры, предупреждающие гибель новорожденного.

8.4. Задачи по теме: «Генетика человека»

№ 1. Пробанд страдает ночной слепотой. Его два брата также больны. По линии отца пробанда страдающих ночной слепотой не было. Мать пробанда больна. Две сестры и два брата матери пробанда здоровы. Они имеют только здоровых детей. По материнской линии дальше известно, что бабушка больна, дедушка здоров, сестра бабушки больна, а брат здоров, прадедушка (отец бабушки) страдал ночной слепотой, сестра и брат прадедушки были больны, прапрадедушка болен, его брат, имеющий больную дочь и двух больных сыновей, также болен. Жена пробанда, ее родители и родственники здоровы. Определите вероятность рождения больных детей в семье пробанда.

№ 2. Пробанд имеет белый локон в волосах надо лбом. Брат пробанда без локона. По линии отца пробанда аномалии не отмечено. Мать пробанда с белым локоном. Она имеет трех сестер. Две сестры с локоном, одна без локона. У одной из теток пробанда со стороны матери - сын с локоном и дочь без локона. У второй - сын и дочь с локоном и дочь без локона. Третья тетка пробанда со стороны матери - без локона имеет двух сыновей и одну дочь без локона. Дед пробанда по линии матери и двое его братьев имели белые локоны, а еще двое были без локона. Пра­дед и прапрадед также имели белый локон надо лбом.

Определите вероятность рождения детей с белыми локо­нами надо лбом в случае, если пробанд вступит в брак со сво­ей двоюродной сестрой, имеющей этот локон.

№ 3. Молодожены нормально владеют правой рукой. В семье женщины было две сестры, нормально владеющие пра­вой рукой и три брата - левши. Мать женщины - правша, отец - левша. У отца есть сестра и брат - левши, и сестра и два брата - правши. Дед по линии отца - правша, бабушка - левша. У матери женщины есть два брата и сестра - все правши. Мать мужа - правша, отец - левша. Бабушки и дедушки со стороны матери и отца мужа нормально владеют правой рукой. Определите вероятность рождения в этой семье детей, вла­деющих левой рукой.

№ 4. Пробанд - здоровая женщина - имеет двух здоровых братьев и двух братьев, больных алькаптонурией. Мать пробанда здорова и имеет двух здоровых братьев. Отец пробанда болен алькаптонурией и является двоюродным дядей своей жены. У него есть здоровый брат и здоровая сестра. Бабушка по линии отца была больной и состояла в браке со своим двоюродным здоровым братом. Бабушка и дедушка пробанда по линии матери здоровы, при этом мать деда - родная сестра деда пробанда со стороны отца. Определите вероятность рождения больных алькаптонурией детей в семье пробанда при условии, что она выйдет замуж за здорового мужчину, мать которого страдала алькаптонурией.

№ 5. Пробанд - нормальная женщина - имеет пять сес­тер, две из которых однояйцевые близнецы, две - двуяйцевые близнецы. Все сестры имеют шесть пальцев на руке. Мать про­банда нормальна, отец - шестипалый. Со стороны матери все предки нормальны. У отца два брата и четыре сестры - все пя­типалые. Бабушка по линии отца - шестипалая. У нее было две шестипалые сестры и одна пятипалая. Дедушка по линии отца и все его родственники - нормально пятипалые. Определите вероятность рождения в семье пробанда шес­типалых детей при условии, если она выйдет замуж за нормаль­ного мужчину.

№ 6. Пробанд - здоровая женщина. Ее сестра также здо­рова, а два брата страдают дальтонизмом. Мать и отец пробанда здоровы. Четыре сестры матери пробанда здоровы, мужья их также здоровы. О двоюродных сестрах со стороны матери про­банда известно: в одной семье один больной брат, две сестры и брат здоровы, в двух других семьях по одному больному брату и по одной здоровой сестре, в четвертой семье - одна здоро­вая сестра. Бабушка пробанда со стороны матери здорова, де­душка страдал дальтонизмом. Со стороны отца пробанда боль­ных дальтонизмом не отмечено. Определите вероятность рождения у пробанда больных дальтонизмом детей при условии, если она выйдет замуж за здорового мужчину.

№ 7. Пробанд и пять его братьев здоровы. Мать про­банда и отец глухонемые. Два дяди и тетка со стороны отца также глухонемые, со стороны матери четыре тетки и дядя здо­ровы и одна тетка и один дядя глухонемые. Бабушка и дедушка со стороны матери здоровы. Бабушка и дедушка по отцу глухоне­мые. Бабушка по отцу имеет глухонемого брата и двух глухоне­мых сестер. Дедушка по отцу имеет двух братьев, один из кото­рых здоров, другой глухонемой и пять сестер. Дедушка по отцу имеет двух братьев, один из которых здоров, другой глухонемой и пять сестер, две из которых глухонемые. Мать и отец дедушки со стороны отца здоровы, мать и отец бабушки со стороны от­ца глухонемые. Определите вероятность рождения детей глухонемыми в семье пробанда, если он вступит в брак с нормальной в отно­шении глухонемоты женщиной, происходящей из благополучной в отношении этого заболевания семьи.

№ 8. Пробанд здоров. Отец пробанда болен эпидермолизом булезным. Мать и ее родственники здоровы. Две сестры пробанда здоровы, один брат болен. Три дяди со стороны отца и их дети здоровы, а три дяди и одна тетка - больны. У одного больного дяди от первого брака есть больной сын и здоровая дочь, а от второго брака - больные дочь и сын. У второго боль­ного дяди есть две здоровые дочери и больной сын. У третьего больного дяди - два больных сына и две больные дочери. Бабушка по отцу больна, а дедушка здоров, здоровы были три сестры и два брата бабушки. Определите вероятность рождения больных детей в семье пробанда при условии, что он вступит в брак со здоровой женщиной.

№ 9. Пробанд имеет нормальные по окраске зубы. У его сестры зубы коричневые. У матери пробанда зубы коричневые, у отца - нормальной окраски. Семь сестер матери пробанда с ко­ричневыми зубами, а четыре брата - с нормальными. Одна тетя пробанда по линии матери, имеющая коричневые зубы, замужем за мужчиной с нормальными зубами. У них трое детей: дочь и сын с коричневыми зубами и дочь с нормальными. Два дяди пробанда по линии матери женаты на женщинах без аномалии в окраске зубов. У одного из них два сына и дочь, у другого -две дочери и сын. Все они с нормальными зубами. Коричневые зубы имел дедушка пробанда по линии матери, а у бабушки по линии матери были нормальные зубы. Два брата дедушки по ли­нии матери с нормальной окраской зубов. Прабабушка (мать де­да по линии матери) и прапрабабушка (мать этой прабабушки) имели коричневые зубы, а их мужья были с нормальной окра­ской зубов. Определите, какие дети могут быть у пробанда, если он вступит в брак с женщиной, гетерозиготной по этому признаку.

№ 10. Пробанд болен врожденной катарактой. Он состоит в браке со здоровой женщиной и имеет больную дочь и здоро­вого сына. Отец пробанда болен катарактой, а мать здорова. Мать пробанда имеет здоровую сестру и здоровых родителей. Дедушка по линии отца болен, а бабушка здорова. Пробанд име­ет по линии отца здоровых родных - тетю и дядю. Дядя женат на здоровой женщине. Их три сына (двоюродные братья про­банда по линии отца) здоровы. Какова вероятность появления в семье дочери пробанда больных внуков, если она выйдет замуж за гетерозиготного по катаракте этого типа мужчину.

№ 11. Пробанд страдает дефектом ногтей и коленной чашечки, а его брат нормален. Этот синдром был у отца про­банда, а мать была здорова. Дедушка пробанда по линии отца с синдромом, а бабушка здорова. Отец пробанда имеет трех братьев и четырех сестер, из них два брата и две сестры с синдромом дефекта ногтей и коленной чашечки. Больной дядя по линии отца женат на здоровой женщине и имеет двух дочерей и сына. Все они здоровы. Определите вероятность появления детей с заболеванием в семье пробанда, если его супруга не будет страдать дефек­том ногтей и коленной чашечки.

№ 12. Роза и Алла - родные сестры и обе, как и их роди­тели, страдают ночной слепотой. У них есть еще сестра с нормальным зрением, а также сестра и брат, страдающие ноч­ной слепотой. Роза и Алла вышли замуж за мужчин с нор­мальным зрением. У Аллы было две девочки и четыре мальчи­ка, страдающих ночной слепотой. У Розы - два сына и дочь с нормальным зрением и еще один сын, страдающий ночной сле­потой.

1. Определите генотипы Розы и Аллы, их родителей и всех детей.

2. Какова вероятность появления у Розы и Аллы внуков, страдающих ночной слепотой, при условии, что все их дети всту­пят в брак с лицами, нормальными в отношении зрения.

№ 13. Пробанд нормального роста имеет сестру с ахондроплазией. Мать пробанда нормальна, а отец страдает ахондроплазией. По линии отца пробанд имеет двух нормальных теток, одну тетку с ахондроплазией и одного дядю с ахондроплазией. Тетя имеет ахондроплазию, замужем за здоровым мужчиной. У них есть сын - карлик. Здоровая тетя от здорового мужа имеет двух мальчиков и двух девочек - все они здоровы. Дядя – карлик женат на здоровой женщине. У него две нормальные девочки и сын карлик. Дедушка по линии отца карлик, а бабушка нор­мальная.

1. Определите вероятность появления карликов в семье пробанда, если его жена будет иметь такой же генотип, как и он сам.

2. Какова вероятность появления карликов в семье сестры пробанда, если она вступит в брак со здоровым мужчиной.

№ 14. Одна из форм рахита не излечивается обычными дозами витамина. Пробанд - юноша, страдающий этой формой рахита. Его сестра здорова. Мать пробанда больна рахитом, отец здоров. У матери пробанда было трое братьев - все здоровы.Дед пробанда по линии матери болен, бабка здорова. Дед имел двух здоровых братьев и одного больного. У здоровых братьев деда от здоровых жен было пять здоровых сыновей: (у одного четыре сына, у другого один). У больного брата деда жена была здорова. У них было три больные дочери и два здоровых сына. У двух больных дочерей брата деда пробанда от здоровых мужей было по одной здоровой дочери. Еще у од­ной больной дочери брата деда пробанда, состоящей в браке со здоровым мужчиной, два сына, один из которых болен, и больная дочь. У здоровых сыновей брата деда пробанда жены здоровы, здоровы и их дети. Определите вероятность рождения больных рахитом детей в семье пробанда в случае, если он вступит в брак со своей боль­ной троюродной сестрой.

№ 15. О пробанде известно следующее: он и его сестра являются альбиносами; два их брата и сестра – нормальны; альбиносом была их мать, а также две ее сестры и брат; отец пробанда и его сибсы, а также их родители, бабки и деды были нормальными; бабка и дед пробанда по материнской линии, а также один из прадедушек были альбиносами. Супруга пробанда является нормальной, альбиносов в ее родне никогда не было. Какова вероятность рождения у пробанда мальчиков-альбиносов? Могут ли внуки или внучки пробанда болеть альбинизмом?

№ 16. Альбинизм общий наследуется как рецессивный аутосомный признак. Заболевание встречается с частотой 1:20000. Вычислите количество гетерозигот в популяции.

№ 17. Алькаптонурия наследуется как аутосомный рецессивный признак. Заболевание встречается с частотой 1:100000. Вычислите количество гетерозигот в популяции.

№ 18. Глухонемота связана с врожденной глухотой, которая препятствует нормальному усвоению речи. Наследование аутосомно-рецессивное. Средняя частота заболевания колеблется по разным странам. Для европейских стран она равна приблизительно 2:10000. Определите возможное число гетерозиготных по глухонемоте людей в районе, включающем 8000000 жителей.

№ 19. Одна из форм фруктозурии проявляется субклинически. Дефекты обмена снижаются при исключении фруктозы из пищи. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и встречается с частотой 7:1000000. Определите число гетерозигот в популяции.

№ 20. Врожденный вывих бедра наследуется доминантно, средняя пенетрантность 25%. Заболевание встречается с частотой 6:10000. Определите число гомозиготных особей по рецессивному гену.

№ 21. Подагра встречается у 2% людей и обусловлена аутосомным доминантным геном. У женщин ген подагры не проявляется, у мужчин пенетрантность его равна 20%. Определите генетическую структуру популяции по анализируе­мому признаку, исходя из этих данных.

№ 22. Фенилкетонурия определяется аутосомным рецессивнным геном. Подсчитайте число гетерозигот в одном городе, если количество болезней на 25 000 жителей составило 6 случаев.

№ 23. Арахнодактилия наследуется как аутосомный доминантный признак с пенетрантностью 30%. Исследование населения одного города (число жителей – 1500000 человек) показали, что это заболевание встречается в количестве 15 на 10000 исследуемых. Какова частота встречаемости аллелей гена арахнодактилии в данной популяции? Сколько в указанном городе гетерозиготных носителей данной болезни?

№ 24. Фенилкетонурия определяется рецессивным аутосомным геном. Какова генетическая структура одной популяции людей, если данная болезнь встречается в ней в числе 16 на 10 000 жителей?

№ 25. В процессе гаметогенеза у женщины проис­ходит элиминация одной фигуры деления. Опреде­лите количество хромосом, возможное в яйцеклетке, если элиминация происходит в метафазу-1 и мета-фазу-П мейоза.

№ 26. Во время митоза (в анафазе) у человека не разошлась: а) одна пара хромосом; б) две. Сколь­ко хромосом будет в дочерних клетках?

№ 27. Могут ли мужчина и женщина, больные синдромом Дауна, иметь здоровое потомство? Какова вероятность его проявления в случае, если оба родителя имеют трисомию, и в случае транслокационной формы наследования синдрома?

№ 28. Альбинизм наследуется у человека как аутосомный рецессивный признак. В семье, где один из супругов альбинос, а другой нормален, родились разнояйцевые близнецы, один из которых нормален, а другой альбинос. Какова вероятность рождения следующего ребенка альбиносом?

№ 29. Аня и Ася – идентичные сестры-близнецы, а Ваня и Вася – идентичные братья-близнецы (дети других родителей). Ваня женился на Ане, а Вася – на Асе. В обоих семьях родились сыновья. Будут ли эти мальчики похожи друг на друга как однояйцевые близнецы? Почему?

№ 30. Сколько хроматид отойдет к полюсам в анафазе-2 в мейозе у человека?

№ 31. Если в культуре ткани человека произошла элиминация одной хромосомы, то, сколько хромо­сом будет в дочерних клетках после митоза (рас­смотрите возможность элиминации в разных фа­зах митоза).

№ 32. Сколько бивалентов образуется в клетках человека и сколько хроматид в профазе-1 и профазе-2 мейоза?

№ 33. Могут ли в клетках человека 24 хромосомы быть отцовскими?

№ 34. Сколько хроматид отойдет к полюсам в клет­ках человека в анафазе-1 и анафазе-2 мейоза?

№ 35. Если во время митоза у человека не разо­шлась одна пара хромосом? две пары? Сколько хромосом будет в дочерних клетках?

№ 36. Какие гаметы могут образовываться у че­ловека, если патология нерасхождения по 21 хромосоме наблюдалась в анафазе-1 мейоза? в анафазе-2?

№ 37. Какое число хромосом будет в гаметах че­ловека, если не расхождение по 2-м негомологичным хромосомам произошло в анафазе-1 мейоза? в анафазе-2 мейоза?

№ 38. Сколько яйцеклеток могут дать 6000 ооцитов 1-го порядка в процессе оогенеза?