В связи с тем что доминантные гены, детерминирующие развитие заболевания, в гомозиготном состоянии являются, как правило, летальными, все браки между больными и здоровыми членами семьи относятся к типу Аа X аа, где А - доминантный ген, определяющий развитие наследственного заболевания, а - рецессивный ген. Родословная при этом имеет следующие характерные признаки. 1. Каждый больной член семьи обычно имеет больного родителя. 2. Заболевание передается из поколения в поколение; больные есть в каждом поколении. 3. У здоровых родителей дети будут здоровы. 4. Заболеть могут и мужчины, и женщины в равной степени, поскольку ген локализуется в аутосоме. 5. Вероятность рождения больного ребенка, если болен один из родителей, равна 50%.
На рис. 3 изображена родословная семьи, «пораженной» брахидактилией. Аномалия наблюдается в каждом поколении. От браков, где один из супругов имеет укороченные пальцы, а второй - нормальные, рождаются дети с аномалией. Это один из признаков доминантного наследования. Второй признак, подтверждающий доминантность гена, состоит в том, что от браков, в которых оба родителя имеют нормальное строение кисти (один брак во II поколении, четыре брака в III поколении), детей с брахидактилией нет. Аномалия в одинаковой степени имеется и у мужчины, и у женщины.
Указанные выше признаки характерны лишь для случаев «классического» аутосомно-доминантного типа на-
Рис. 3. Родословная семьи с брахидактилией. Объяснение см. в тексте.
следования. Однако в практике нередки случаи, когда носители доминантного гена остаются фенотипически здоровыми или же заболевание у них носит стертый характер. В результате вид родословной изменяется и появляются пропуски поколений. В родословной семьи, изображенной на рис. 4, заболевание (хорея Гентингто- на) прослеживается в каждом поколении. От браков, в которых один из супругов болен, а другой здоров, рождаются дети с этой аномалией. Это признаки аутосомно- доминантного типа наследования. Однако во II поколении от брака между здоровыми родителями появляется сын с патологией. Предположение о повторном возникновении аналогичной мутации в семье почти невероятно. Объяснить это можно тем, что ген данного заболевания обладает неполной пенетрантностью и у одного из родственников (П-З) не проявляется («проскок поколения»), но он передал этот ген своему сыну.
Пенетрантность - это вероятность проявления гена. Она выражается в процентах заболевших от числа носителей. Так, если доминантный ген проявляется в фенотипе у всех его носителей, то его пенетрантность равна 100%, в этом случае говорят о полной пенетран- тности. Если среди носителей патологического доминантного гена болеют только 50%, то пенетрантность равна 50 %, если 25 % - то тоже 25 %.
Рис. 4. Родословная семьи с хореей Гентингтона. Объяснение см. в тексте.
Носительство доминантного гена без фенотипического проявления можно заподозрить у одного из родителей, если среди его потомков появились лица с соответствующей доминантной болезнью. Когда у здоровых родителей появился больной ребенок и в родословной есть еще другие случаи этой болезни, то можно предполагать, что у одного из родителей больного был патологический ген, который не пенетрировал, но был передан потомку.
Доминантный ген обладает еще и другим свойством, которое затрудняет установление аутосомно-доминантно- го типа наследования. Это различная экспрессивность. Понятие экспрессивности аналогично понятию тяжести заболевания. При очень низкой экспрессивности гена создается впечатление, что человек здоров, при высокой развивается тяжелая форма заболевания. Иногда в результате тщательного исследования всеми доступными клиническими и параклиническими методами удается поставить диагноз стертой формы доминантной болезни. Диагноз стертой формы правомочен только тогда, когда в данной семье встречаются выраженные клинические формы этого заболевания. Крайне вариабельной экспрессивностью обладает аутосомно-доминантный синдром Марфана. Можно встретить очень тяжелые его
Рис. 5. Варианты родословной с синдромом Марфана. Объяснение см. в тексте.
формы с типичной для синдрома триадой симптомов:
Издавна человека интересовало, каким образом устроены различные вещи в природе. В том числе, почему и как функционирует организм. Врачи древности изучали стихии, пытаясь объяснить их взаимодействием, нехваткой или неверным соотношением различные болезни. Однако оставалось загадкой то, почему дети могут быть похожими на родителей, унаследовать их черты, а могут резко отличаться или страдать от неизвестных заболеваний. Только в 20 веке ученые смогли подобраться к разгадке этой тайны. Развитие науки позволило установить, что в организме человека существует механизм передачи наследственной информации. Ее носителем являются огромные спиральные молекулы ДНК, состоящие их большого числа базовых структурных единиц, называемых нуклеотидами. Определенные их последовательности отвечают за различные функции организма. Группа расположенных рядом нуклеотидов, обеспечивающая, к примеру, воспроизводство определенного белка, называется геном. Поскольку человек представляет собой очень сложную систему, количество генов весьма велико. На более высоком уровне наследственный материал объединяется в структурные единицы – хромосомы. У человека в норме каждая клетка организма содержит 23 пары хромосом. В каждой паре наследственный материал дублируется. Естественным исключением из этого правила являются две хромосомы, сочетание которых определяет пол человека. Если они одинаковы и имеют большой размер (X-хромосомы, пара XX), то организм развивается по женскому пути. Если же одна из них отличается меньшим размером (Y-хромосома, генотип XY), развивается особь мужского пола. Из-за высокого числа генов и влияния различных факторов нормальный процесс наследования может осложняться всевозможными нарушениями. В некоторых случаях отдельный ген подвергается мутации, что приводит к нарушению его функции. При этом в организме изменяется сложившийся за миллионы лет эволюционного развития баланс производства белков. В результате возникшего отклонения могут появиться различные патологии. Иногда влияние мутаций незначительно и приводит лишь к незначительным отличиям. В ряде случаев эффект от изменения генетического кода может даже обеспечить то или иное преимущество организму. Однако довольно часто мутантный ген не укладывается в слаженную картину взаимодействий и вызывает развитие заболевания. Подобные нарушения носят название генетических болезней. Аномалии могут возникнуть и на следующем уровне. Дело в том, что в процессе клеточного деления каждая из клеток-потомков должна получить свою копию наследственного материала. Но иногда расхождение хромосом нарушается и возникают хромосомные аберрации. Если часть генетического материала при этом утрачивается, то говорят о делеции (удалении). В некоторых случаях ген может повториться несколько раз – тогда говорят об амплификации (усилении гена). Кроме того, хромосомные перестройки могут привести к тому, что хромосомы обменяются своими частями – то есть произойдет транслокация. Если при этом наследственный материал не утрачивается, то говорят о сбалансированной транслокации. Возникшие аномалии могут передаваться детям вместе с генетическим материалом родителей. В некоторых случаях при этом может развиться опасная патология. Поэтому особенно важным становится изучение способов наследования заболеваний.
Аутосомно-доминантные болезни Для проявления таких заболеваний достаточно наличия одного дефектного гена, если он является доминантным. Аутосомно-доминантные заболевания обладают некоторыми характеристиками:
Наследование дефектного гена аутосомно-доминантного заболевания никак не связано с полом ребенка и степенью развития этой болезни у родителя.
Внимание
Типы наследования признаков у человека Если знать, как наследуется тот или иной признак, то можно предсказать вероятность его проявления у потомства. Все признаки в организме можно разделить на доминантные и рецессивные. Взаимодействие между ними не такое уж и простое, и порой недостаточно знать, какой из них относится к какой категории.
Важно
Сейчас в научном мире существуют следующие типы наследования у человека:
Эти типы наследования в свою очередь также подразделяются на некоторые разновидности. В основе моногенного наследования лежат первый и второй законы Менделя. Полигенное основано на третьем законе. При этом подразумевается наследование нескольких генов, чаще всего неаллельных.
Предположим, что в семье, где один из родителей является гетерозиготным носителем доминантного мутантного гена, родился ребенок, унаследовавший этот недуг. Означает ли это, что второй ребенок обязательно теперь родится здоровым? К сожалению, нет. Такое печальное событие опять может произойти с вероятностью 50 %.
Здесь надо отметит что врачи, занимающиеся врожденными заболеваниями, всегда оценивают именно вероятность их передачи следующему поколению. Какими же еще особенности характерны для врожденных заболеваний, которые передаются по доминантному типу? В результате анализа родословных нетрудно заметить, что: - такая болезнь встречается в каждом поколении; - нормальные дети родителей, хотя бы один из которых болен, имеют в дальнейшем здоровых детей; - соотношение больных и здоровых родственников составляет примерно 1:1; - проявление заболевания не зависит от пола.
К полигенным болезням относятся расщелина губы (изолированная или с расщелиной неба), изолированная расщелина неба, врожденный вывих бедра, стеноз привратника, дефекты нервной трубки (анэнцефалия, позвоночная расщелина), врожденные пороки сердца. 3. Генетический риск полигенных болезней в большой степени зависит от семейной предрасположенности и от тяжести заболевания у родителей. 4. Генетический риск значительно снижается с уменьшением степени родства.
Генетический риск полигенных болезней оценивают с помощью таблиц эмпирического риска. Определить прогноз нередко бывает сложно. В. Не так давно благодаря достижениям молекулярной генетики были изучены другие типы наследования, отличные от моногенного и полигенного. 1. Мозаицизм - наличие в организме двух или более клонов клеток с разными хромосомными наборами.
Такие клетки образуются в результате хромосомных мутаций.
В результате он вызубрил наизусть как магическое заклинание одну умопомрачительную фразу, которой любил шокировать знакомых: «Генотип проявляется в фенотипе, когда рецессивный аллель находится в гомозиготном состоянии». Смысл этого мудреного правила заключается в том, что по внешним признакам не всегда можно определить генотип их обладателя. Если про любого человека с первой группой крови наверняка можно сказать, что он имеет гомозиготный генотип ОО, то про людей со второй группой крови такого определенного вывода сделать нельзя, так как они могут быть или гомозиготными АА, или- гетерозиготными АО.
Для того чтобы определить генотип при второй группе крови, необходимы дополнительные сведения о родственниках: отце и матери, братьях и сестрах, детях, но не всегда и они помогают прийти к однозначному выводу.
Это значит, что в такой комбинации проявляется эффект гена А и не проявляется эффект гена О, то есть ген А доминирует, а ген О по отношению к нему рецессивен (слово «рецессивный» означает исчезающий). Таким образом, доминантные гены проявляют свое действие как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии, а рецессивные гены могут проявиться только в гомозиготном состоянии и не дают внешних прoявлений у гетерозиготных людей. Всякая наука создает свою терминологию и свой специфический лексикон, в котором порой трудно разобраться непосвященным.
Известна полуанекдотическая история об одном серьезном ученом физике, который самостоятельно и с большим энтузиазмом начал изучать генетику по самым серьезным источникам.
По этому типу наследования чаще всего патогенный материал передается женщинам, так как у них больше вероятности получить патогены от отца или матери. Если же носителем доминантного гена в семье является отец, то все мальчики будут здоровы, а у девочек будет проявляться патология. При рецессивном типе Х-сцепления хромосом болезни проявляются у мальчиков с гемизиготным типом.
Инфо
Женщины всегда будут носителями больного гена, так как они гетерозиготные (в большинстве случаев), но если у женского пола будет гомозиготный признак, то она может заболеть. Примером патологий с рецессивной Х-хромосомой могут быть: дальтонизм, дистрофия, болезнь Хантера, гемофилия. Митохондриальный тип Данный тип наследования является относительно новым.
Доминантное и рецессивное наследование А. Н. ПрытковИнститут медицинской генетики АМН РФ начало Что имеют в виду, когда говорят о доминантном и рецессивном наследовании? Вернемся к тому, что гены в организме представлены парно (аллелями), а проявление внешнего признака или заболевания, определяемого тем или иным геном, зависит от комбинации пары аллелей гена, полученных от отца и матери. Когда оба аллеля в паре совершенно одинаковы (например, ОО, АА), то такой генотип и его обладатель называются гомозиготным, а когда эти аллели разные (скажем, АО) — гетерозиготным. Известно, что если гомозиготные генотипы ОО и АА предопределяют первую и вторую группы крови соответственно, то у обладателей гетерозиготного генотипа АО будет также вторая группа крови.
Доминантный тип наследования Если мутантный ген является доминантным, наличие такого гена обязательно будет проявляться у человека, который является его носителем. Чаще всего такие люди бывают гетерозиготами по данному гену, то есть один аллельный ген у них является неповрежденным, а другой - мутантным. Если признаки данного заболевания не проявляются, это служит гарантией того, что человек не является носителем мутантного гена, вызывающего этот недуг.
Рассмотрим наиболее частую ситуацию, когда в брак вступают люди, один из которых является носителем доминантного мутантного гена. Обозначим этот мутантный ген черным кружком, а его исходный, неповрежденный вариант - белым кружком. Будем рассматривать только эти пары генов, остальные гены организма нас в данном случае не интересуют. Все диплоидные клетки больного родителя являются гетерозиготными по данному гену.
Однако заболевания аутосомно-рецессивного характера могут передаться не каждому поколению, а проявляться через одно-два поколения потомства. Примером заболеваний, передающихся по аутосомно-рецессивному типу, могут быть:
При обнаружении детей с аутосомно-рецессивным типом генных патологий выясняется, что родители находятся в родственной связи. Такое часто наблюдается в закрытых поселениях, а также в местах, где разрешаются кровные браки. Х-хромосомное наследование Х-ромосомный тип наследования у девочек и мальчиков проявляется по-разному. Это обусловлено наличием сразу двух Х-хромосом у женщины и одной у мужчины. Женский пол получает свои хромосомы по одной от каждого родителя, а мальчики – только от матери.
Лица мужского и женского пола болеют одинаково часто. в. Наследование, сцепленное с X-хромосомой. К заболеваниям с этим типом наследования относятся гемофилии A и B, а также миопатия Дюшенна. Сцепленное с X-хромосомой доминантное наследование встречается редко. К заболеваниям, наследуемым по этому типу, относятся X-сцепленный гипофосфатемический рахит (витамин-D-резистентный рахит) и недостаточность орнитинкарбамоилтрансферазы. 1) Болеют преимущественно мужчины. 2) При рецессивном типе наследования все сыновья больного здоровы. У дочерей заболевание не проявляется (гетерозиготное носительство), однако риск заболевания их сыновей составляет 50%. 3) При доминантном типе наследования все сыновья больного здоровы, все дочери - больны. Риск заболевания детей, родившихся у дочерей больного, составляет 50% независимо от пола. г. Проявление гена.
Можно рассмотреть редкую ситуацию, когда в брак вступают два больных родителя (рис. 2), которые являются носителями одинаково доминантной мутации в одном и том же гене. В этом случае вероятность рождения здорового ребенка составляет всего 25 %. Половин детей от такого брака будут больны, так же, как и родители.
В одном случае из четырех на свет может появиться младенец, который унаследует одновременно оба мутантных гена. То есть он будет являться гомозиготой по мутантному гену. В этой ситуации почти не верняка болезнь будет протекать у него гораздо тяжелее.
К сожалению, бывают случаи, когда такие гомозиготы просто нежизнеспособны. Если подобная ситуация будет приводить к спонтанному аборту на ранних стадиях беременности, соотношение больных и здоровых детей от больных родителей будет приближаться к 1:2. Рис. 2.
Синдром Марфана (англ. Marfan syndrome, болезнь Марфана) - аутосомно-доминантное генетическое заболевание которое поражает соединительную ткань, характеризующееся диспропорционально длинными конечностями, тонкими худыми пальцами, соответственно худым телосложением и наличием сердечно-сосудистых пороков, которые специфически проявляются в виде пороков сердечных клапанов и аорты. Это генетическое заболевание связано с нарушением функционирования соединительной ткани и значительным полиморфизмом клинических проявлений.
Диагностика
На сегодня не известно ни одного теста, с помощью которого можно было бы точно поставить диагноз БАС, хотя наличие проявлений, которые указывают на отмирание верхних и нижних двигательных нейронов - это достаточно существенный признак, который может служить важным шагом для диагностики этого заболевания. Если же врач подозревает у больного БАС, то сначала он наблюдает за пациентом и проводит серию тестов, чтобы исключить наличие других заболеваний. Врач должен составить полную историю болезни пациента и, как правило, необходимо через регулярные промежутки времени проводить неврологическое обследование, чтобы оценить прогрессируют такие симптомы как мышечная слабость, атрофия мышц, гиперрефлексия и явления спастичности.
>>>Боковой амиотрофический склероз (БАС, также известный как болезнь Шарко) - это одно из моторно-нейронных заболеваний. БАС - это прогрессивное, смертельное нейродегенеративное расстройство, вызванное дегенерацией моторных нейронов - нервных клеток центральной нервной системы, которые обеспечивают моторную координацию и поддерживают тонус мышц. Это заболевание в Северной Америке часто называют болезнью Лу Герига, после того, как у известного бейсболиста команды Нью-Йорк Янкиз (New York Yankees) было выявлено это заболевание в1939 году.
>>>Нейрофиброматоз (сокращенно NF; нейрофиброматоз 1 типа также известен как болезнь фон Реклингхаузена) - это , при котором из нервной ткани образуются опухоли (нейрофибромы), которые могут быть как доброкачественными, так и могут нанести серьезный вред организму из-за сжатия нервов и других тканей.
>>>Семейная гиперхолестеринемия (сокращенно СГ) - это генетическая болезнь, характеризующаяся высоким уровнем холестерина в крови, в частности, очень высоким уровнем липопротеидов низкой плотности (ЛПНП, т.н. "плохой холестерин"), а также ранним (в молодом возрасте) возникновением сердечно-сосудистых заболеваний. У многих пациентов происходят мутации в гене рецептора ЛПНП, кодирующего соответствующий белок ЛПНП-рецептора (обычно отвечающего за поглощение ЛПНП с кровотока) или аполипопротеина В (апо-В), который является частью ЛПНП, который связывается с рецептором (процесс, необходимый для связывания ЛПНП с рецептором). Мутации в других генах проявляются в относительно редких случаях. У пациентов, имеющих одну аномальную копию (гетерозиготная форма СГ) ЛПНПР гена сердечно-сосудистые заболевания могут возникать преждевременно (часто в возрасте от 30 до 40 лет). Наличие двух аномальных копий (гомозиготная форма СГ) может вызвать тяжелые сердечно-сосудистые заболевания даже у детей.
Аутосомно-доминантное наследование (autosomal dominant inheritance, греч. autos - сам и soma - тело; лат. dominare - господствовать, властвовать) — наследование признака, контролируемого доминантным аллелем аутосомного гена; тип наследования, при котором достаточно одного мутантного аллеля, локализованного в аутосоме, чтобы признак или болезнь могла проявиться.
Аутосомно-доминантные признаки, в отличие от аутосомно-рецессивных, проявляются у гетерозигот, имеющих на гомологичных хромосомах один мутантный и один нормальный аллели.
Аутосомными называют гены, входящие в состав 22 пар неполовых хромосом. Аутосомно-доминантные заболевания — это заболевания, при которых для появления фенотипических проявлений достаточно одного мутантного гена (аллеля) в гетерозиготном состоянии. Для аутосомно- доминантных заболеваний характерен ряд следующих признаков, которые выявляются в большинстве случаев:
1) заболевание передается вертикально по родословной, и случаи заболевания диагностируются в каждом поколении,
2) риск наследования заболевания для любого из детей пациента составляет 50%;
3) фенотипически нормальные члены семьи не передают заболевания по наследству своему потомству;
4) лица мужского и женского пола поражаются с равной частотой:
5) значительная часть случаев заболевания обусловлена новой мутацией.
При аутосомно-доминантном типе наследования в отличие от X-сцепленного типа, возможна передача заболевания по мужской линии (от отца к сыну) (рис. 29.2). Поскольку мужчина передает своим сыновьям Y-, а не Х-хромосому, в тех случаях, когда наследственное заболевание передается от отца к сыну, Х-сцепленный тип наследования исключен.
При аутосомно-доминантных заболеваниях наблюдается, как правило, значительная вариабельность клинических проявлений в пределах одной семьи. В большинстве случаев это обусловлено вариабельной экспрессией мутантного гена. Точная причина такой вариабельности неизвестна, но наиболее вероятно, что она обусловлена воздействием генов-модификаторов и факторов внешней среды на фенотип. В некоторых семьях облигатные носители мутантного гена не имеют фенотипических проявлений заболевания. Такое явление называется неполной пенетрантностью, т.е. наследование идет по принципу «все или ничего. В некоторых случаях, когда складывается впечатление об отсутствии пенетрантности, у пациента может определяться низкая степень соматического мозаицизма или мозаицизм клеток зародышевой линии по данному гену. Соматический мозаицизм возникает на стадии эмбрионального развития вследствие мутации в соматической клетке, приводящей к формированию смешанных генотипов в клетках плода, одни из которых содержат мутацию, а в других она отсутствует. В таких случаях у этих пациентов проявление эффектов мутантного гена менее выражено или отсутствует. Мозаицизм клеток зародышевой линии возникает в организме эмбриона после зачатия и ограничен клетками, являющимися предшественницами яйцеклеток или сперматозоидов. Он часто наблюдается при таких состояниях, как несовершенный остеогенез и синдромы, ассоциированные с кранкостенозом (синдром Аперта и синдром Крузона).
Поскольку для фенотипических проявлений аутосомно-доминантного заболевания достаточно одного мутантного гена, эти состояния у многих пациентов возникают вследствие новой мутации. Чем тяжелее заболевание, тем больше частота случаев, возникающих в результате мутаций генов de novo. При тяжелых заболеваниях снижение репродуктивной функции ограничивает передачу мутантного гена из поколения в поколение. В некоторых случаях возникновения новой мутации отмечен пожилой возраст родителей (старше 40 лет).
У человека, как и любого диплоидного организма, гены находятся в парах на связанных или гомологичных хромосомах . Исключение составляют лишь половые хромосомы (X и Y) у мужчин. Моногенные болезни выделены на основании взаимодействия этих пар, или аллелей, в генотипе и того, каким образом это взаимодействие отражается на функциях или фенотипе. Если аллели не идентичны, генотип гетерозиготен, если идентичны - гомозиготен.
Грегор Мендель
постулировал, что моногенные заболевания зачастую поддаются распознаванию и появляются в семьях с предсказуемой вероятностью.
Таким образом, моногенные заболевания
подчиняются законам менделевского наследования. Если моногенное заболевание проявляется в гетерозиготном состоянии, оно наследуется по доминантному типу. Если же моногенное заболевание проявляется только при поражении (изменении) обоих аллелей, оно наследуется по рецессивному типу. Кроме того, моногенные заболевания могут передаваться по наследству как через аутосомы, так и через половые хромосомы.
Аутосомно-доминантный тип
характеризуется следующими признаками:
В большинстве случаев у пробанда болен родитель.
Вероятность заболеть одинакова для мужчин и женщин.
Больной может передать болезнь потомству с вероятностью 50:50. Непораженные члены семьи, как правило, не передают заболевание потомству.
Приблизительно половина членов семьи больны, остальные здоровы.
При анализе родословной можно выявить вертикальную передачу заболевания, которое проявляется в каждом из последующих поколений.
Паттерны аутосомно-доминантного наследования имеют и другие характеристики, которые должен знать клиницист. Не все члены семьи, наследовавшие доминантное заболевание, поражены в одинаковой степени и имеют патологию одних и тех же органов и систем. Этот феномен известен как вариабельная экспрессивность. По этой причине в клинической генетике важную роль играет обследование других членов семьи пробанда (лица, обратившегося за консультацией).
Аутосомно-доминантное наследование характеризуется полной пенетрантностью, если все лица, наследующие моногенную мутацию, имеют ее клинические проявления. Многие аутосомно-доминантные синдромы характеризуются неполной пенетрантностью, соответственно, не у всех лиц, обладающих доминантным геном, есть клинические проявления. К примеру, у женщин, наследовавших мутацию гена BRCA1 или BRCA2, риск развития рака молочной железы в течение жизни составляет 85%. По этой причине в некоторых семьях, передающих мутации BRCA1 или BRCA2, наблюдается «пропуск поколений», при котором на самом деле женщины бывают носительницами мутации, но она не проявляется в течение их жизни.
Существуют и другие характеристики аутосомно-доминантного наследования. Оно редко встречается в гомозиготном состоянии, так как такое состояние, как правило, приводит к гибели эмбриона. И наконец, аутосомно-доминантные синдромы могут присутствовать в семьях с благоприятным наследственным анамнезом. Здесь не идет речь о неродительском наследовании, о котором клиницист тоже должен знать. К примеру, новые мутации случаются в 25% случаев синдрома Марфана и в 80% случаев ахондроплазии.
Риск рождения следующего больного ребенка
у родителей минимален, но их больной потомок может передать болезнь своим детям с вероятностью 50%. Довольно часто медицинские генетики имеют дело со случаями спорадических доминантных заболеваний, проявляющихся в семьях с отрицательным семейным анамнезом. При традиционном генетическом консультировании риск возникновения заболевания был бы признан ничтожным. Однако на практике большинство генетиков обнаруживают появление патологии в таких семьях. Эмпирически этот риск оценивают в 3-5%. Этот феномен связывают с мозаицизмом зародышевых клеток вследствие постзиготического хромосомного нерасхождения или мутационного нерасхождения. Предполагают, что в таких случаях один из родителей - носитель небольшой популяции мутировавших зародышевых клеток.
Таким образом, риск возникновения заболевания
следует пересматривать в сторону его увеличения.
medicalplanet.su
При аутосомно-доминантном типе наследования гетерозиготное носительство мутации оказывается достаточным для проявления заболевания. При этом мальчики и девочки поражаются одинаково. В количественном отношении доминантных заболеваний больше, чем рецессивных. В отличие от рецессивных, доминантные мутации не приводят к инактивации функции кодируемого белка. Их эффект обусловлен либо снижением дозы нормального алле-ля (так называемая гаплонедостаточность), либо появлением у мутантного белка нового агрессивного свойства.
Вероятность рождения больных детей в браке гетерозиготного носителя доминантной мутации со здоровым супругом (супругой) составляет 50%. Поэтому аутосомно-доминантные заболевания часто носят семейный характер и передаются из поколения в поколение или, как говорят, «по вертикали», причем среди родственников только со стороны одного из родителей больного. Больные и его родители обязательно должны быть проконсультированы врачом-генетиком для уточнения диагноза, выявления членов семьи с риском рождения подобного больного и выработки тактики обследования консультируемых при планировании ребенка.
Если оба родителя ребенка с доминантным заболеванием оказываются здоровы, можно предположить, что болезнь развилась вследствие возникновения новой мутации в половых клетках одного из супругов. В этом случае риск повторного рождения больного ребенка такой же, как в любых других семьях. Исключением из этого правила являются доминантные заболевания с неполным проявлением или неполной пенетрантностью , когда на развитие заболевания дополнительно оказывают влияния какие-то внешние факторы или чаще состояния каких-то других генов. В этих случаях носители доминантной мутации могут быть здоровыми, а их дети больны или наоборот.
Пенетрантность выше 60% является высокой степенью повторяемости заболевания в поколениях. Доминантный ген может обладать разной экспрессивностью, то есть внутри одной семьи картина заболевания может варьировать по степени тяжести и клиническим проявлениям. Термины пенетрантность и экспрессивность в генетическую практику были введены известным отечественным генетиком Н. В. Тимофеевым-Ресовским (1900-1981).
При некоторых заболеваниях наблюдается полудоминантный тип наследования , при котором клинические проявления заболевания у гетерозигот носят значительно более мягкий характер по сравнению с гомозиготами. Примерами аутосомно-доминантных заболеваний являются туберозный склероз (синдром Бурневиля), различные наследственные коллагенопатии, включая синдромы Марфана, Элерса-Данло, несовершенный остеогенеза, хондродисплазии, тугоухость, офтальмопатии, нарушения дентино- и амелогенеза, а также многие другие заболевания.
А. Моногенное наследование. Признак, кодируемый одним геном, наследуется в соответствии с законами Менделя и называется менделирующим. Совокупность всех генов организма называется генотипом. Фенотип - это реализация генотипа (в морфологическом и биохимическом отношениях) в конкретных условиях внешней среды.
1. Одно из возможных структурных состояний гена называется аллелем. Аллели возникают в результате мутаций. Потенциальное число аллелей для каждого гена практически не ограничено. У диплоидных организмов ген может быть представлен только двумя аллелями, локализованными на идентичных участках гомологичных хромосом. Состояние, когда гомологичные хромосомы несут разные аллели одного гена, называется гетерозиготным.
2. Наследование моногенных болезней - аутосомное или сцепленное с X-хромосомой - можно определить при изучении родословной. По характеру проявления признака в гетерозиготном организме наследование разделяют на доминантное и рецессивное. При доминантном наследовании заболевание проявляется, если хотя бы одна из гомологичных хромосом несет патологический аллель, при рецессивном - только в случае, когда обе гомологичные хромосомы несут патологический аллель.
а. Аутосомно-доминантное наследование. К заболеваниям с аутосомно-доминантным типом наследования относятся болезнь Гентингтона, ахондроплазия (хондродистрофия) и нейрофиброматоз I типа (болезнь Реклингхаузена).
1) Сегодня известно около 5000 моногенных болезней. Более половины из них наследуются по аутосомно-доминантному типу.
2) Аутосомно-доминантные заболевания передаются из поколения в поколение. У больного ребенка обязательно болен один из родителей.
3) Если болен один из родителей, доля пораженных детей составляет примерно 50%. У здоровых членов семьи рождаются здоровые дети.
4) Аутосомно-доминантные заболевания наследуются всегда, независимо от пола ребенка и пола больного родителя. Исключения встречаются в случаях новых мутаций и неполной пенетрантности гена.
б. Аутосомно-рецессивное наследование. К заболеваниям с аутосомно-рецессивным типом наследования относятся болезнь Тея-Сакса, муковисцидоз и большинство наследственных нарушений обмена веществ. Аутосомно-рецессивные заболевания обычно протекают тяжелее аутосомно-доминантных.
1) Если оба родителя здоровы, но являются носителями патологического гена, риск рождения больного ребенка составляет 25%.
2) Здоровый ребенок при этом в 2/3 случаев оказывается гетерозиготным носителем патологического гена.
3) У ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием, особенно редким, родители часто оказываются кровными родственниками.
4) Лица мужского и женского пола болеют одинаково часто.
в. Наследование, сцепленное с X-хромосомой. К заболеваниям с этим типом наследования относятся гемофилии A и B, а также миопатия Дюшенна. Сцепленное с X-хромосомой доминантное наследование встречается редко. К заболеваниям, наследуемым по этому типу, относятся X-сцепленный гипофосфатемический рахит (витамин-D-резистентный рахит) и недостаточность орнитинкарбамоилтрансферазы.
1) Болеют преимущественно мужчины.
2) При рецессивном типе наследования все сыновья больного здоровы. У дочерей заболевание не проявляется (гетерозиготное носительство), однако риск заболевания их сыновей составляет 50%.
3) При доминантном типе наследования все сыновья больного здоровы, все дочери - больны. Риск заболевания детей, родившихся у дочерей больного, составляет 50% независимо от пола.
г. Проявление гена. Количественные характеристики фенотипического проявления гена следующие.
1) Пенетрантность - частота проявления гена в фенотипе его носителей. Если у части лиц, несущих данный ген, он фенотипически не проявляется, говорят о неполной пенетрантности.
2) Экспрессивность - степень фенотипического проявления одного и того же гена у разных лиц. Различия одного и того же признака у кровных родственников объясняются разной экспрессивностью гена, контролирующего этот признак. Разная экспрессивность встречается при большинстве моногенных болезней.
3) Начало клинических проявлений. Не все наследственные болезни проявляются сразу после рождения. Например, болезнь Гентингтона обычно проявляется после 30-40 лет. Фенилкетонурия не проявляется внутриутробно, первые признаки заболевания возникают только после того, как ребенка начинают кормить.
4) Плейотропность. Мутация одного гена приводит к структурным и функциональным нарушениям только одного белка. Однако если этот белок участвует в нескольких физиологических процессах, то его повреждение проявится одновременно в нескольких формах. Примером служит синдром Марфана, заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Мутация гена, кодирующего синтез белка фибриллина, сопровождается многочисленными клиническими проявлениями: подвывихом хрусталика, аневризмой восходящей аорты, пролапсом митрального клапана и др.
Б. Полигенное наследование не подчиняется законам Менделя и не соответствует классическим типам аутосомно-доминантного, аутосомно-рецессивного наследования и наследования, сцепленного с X-хромосомой.
1. Признак (заболевание) контролируется сразу несколькими генами. Проявление признака во многом зависит от экзогенных факторов.
2. К полигенным болезням относятся расщелина губы (изолированная или с расщелиной неба), изолированная расщелина неба, врожденный вывих бедра, стеноз привратника, дефекты нервной трубки (анэнцефалия, позвоночная расщелина), врожденные пороки сердца.
3. Генетический риск полигенных болезней в большой степени зависит от семейной предрасположенности и от тяжести заболевания у родителей.
4. Генетический риск значительно снижается с уменьшением степени родства.
5. Генетический риск полигенных болезней оценивают с помощью таблиц эмпирического риска. Определить прогноз нередко бывает сложно.
В. Не так давно благодаря достижениям молекулярной генетики были изучены другие типы наследования, отличные от моногенного и полигенного.
1. Мозаицизм - наличие в организме двух или более клонов клеток с разными хромосомными наборами. Такие клетки образуются в результате хромосомных мутаций. Мозаицизм наблюдается при многих хромосомных болезнях. Считается, что соматические мутации и мозаицизм играют немаловажную роль в этиологии многих видов злокачественных новообразований. Мозаицизм встречается также и среди половых клеток. При оогенезе происходит 28-30 митотических делений, а при сперматогенезе - до нескольких сотен. В связи с этим при несоматическом мозаицизме повышаются частота проявления мутации и риск передачи ее следующим поколениям. Несоматический мозаицизм наблюдается при несовершенном остеогенезе и некоторых заболеваниях, наследуемых сцепленно с X-хромосомой.
2. Митохондриальные болезни. Митохондрии имеют собственную ДНК; мтДНК располагается в матриксе органеллы и представлена кольцевой хромосомой. Считается, что при клеточном делении митохондрии случайно распределяются между дочерними клетками. Для митохондриальных болезней характерна различная экспрессивность, поскольку фенотипическое проявление патологического гена зависит от соотношения нормальных и мутантных митохондрий. Среди митохондриальных болезней лучше всего изучен синдром Лебера. Заболевание проявляется быстрым развитием атрофии зрительных нервов, которая ведет к слепоте. Митохондриальные болезни наследуются только по материнской линии.
3. Геномный импринтинг. Согласно Менделю, проявление признака не должно зависеть от того, получен ли ген от матери или от отца. У этого правила существуют исключения, например геномный импринтинг.
а. Самые известные примеры геномного импринтинга - синдром Прадера-Вилли и синдром Ангельмана. Оба заболевания вызваны делецией длинного плеча 15-й хромосомы. Однако, если мутантную хромосому ребенок унаследовал от отца, развивается синдром Прадера-Вилли. Клинические проявления - ожирение, гипогонадизм, маленькие кисти и стопы, умственная отсталость. Если же мутантная хромосома получена от матери, развивается синдром Ангельмана. Клинические проявления синдрома Ангельмана - характерная походка (на широко расставленных ногах с согнутыми в локтях руками) и характерные черты лица (прогения, макростомия, широкие межзубные промежутки, расходящееся косоглазие).
б. Причины геномного импринтинга пока не установлены, возможно, он связан с разным типом укладки ДНК в мужских и женских гаметах.
4. Однородительская дисомия - переход к потомку пары гомологичных хромосом от одного из родителей. С однородительской дисомией, возможно, связана передача гемофилии A от отца сыну. Пока не ясно, следует ли считать однородительскую дисомию особым случаем мозаицизма или это отдельная хромосомная аномалия.